Ovogodišnju Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu podijelilo je troje znanstvenika koji su rasvijetlili jedan od najelegantnijih mehanizama biološke samokontrole: Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell i Shimon Sakaguchi nagrađeni su za otkrića koja su razjasnila kako imunosni sustav prepoznaje vlastito tijelo i sprječava autoimune napade – proces poznat kao periferna imunološka tolerancija.

U objavi dodjele nagrade objavljene 6. listopada 2025., Nobelov odbor Karolinska instituta naveo je kako je njihov rad doveo do razumijevanja postojanja posebne vrste T-stanica, takozvanih regulatornih T-limfocita (Tregs), čiji je zadatak da gase pretjerano aktivirane imunološke reakcije i održavaju „mir“ u imunološkom sustavu. Otkriće da je u središtu tog procesa gen FOXP3, koji kontrolira razvoj i funkciju tih stanica, otvorilo je put novim terapijama za autoimune bolesti, alergije i odbacivanje transplantiranih organa.

Ovogodišnji laureati dolaze iz triju različitih dijelova svijeta: Mary Brunkow iz Instituta za sustavnu biologiju u Seattleu, Fred Ramsdell iz biotehnološke tvrtke Sonoma Biotherapeutics u San Franciscu i Shimon Sakaguchi sa Sveučilišta Osaka u Japanu. Njihovi radovi, iako neovisni, međusobno su se nadopunjavali i konačno spojili u jednu koherentnu priču o tome kako se u imunološkom kaosu uspostavlja red.

Sakaguchijeva potraga za „imunosnim mirotvorcima“

Još početkom 1990-ih japanski imunolog Shimon Sakaguchi pretpostavio je da u moru T-stanica koje aktivno napadaju strane mikroorganizme mora postojati i manja populacija koja ima suprotnu ulogu – da koči reakciju kad prijeti opasnost od samouništenja. Njegov je interes za takve stanice proizašao iz opažanja da su neki miševi, kojima je kirurški odstranjen timus, razvijali teške autoimune bolesti, što je sugeriralo da u normalnim uvjetima timus stvara i neku vrstu "kočničkog" faktora imunološkog odgovora.

Bio je to koncept koji se u to vrijeme smatrao gotovo heretičkim, jer je vladajuća dogma imunologije imala jednostavnu logiku: T-stanice su vojska, neprijatelj je sve što nije vlastito, a svaki oblik inhibicije bio je protumačen kao slabost sustava.
Godine 1995. objavio je ključni rad koji pokazuje da određene T-stanice, prepoznatljive po prisutnosti proteina CD25, mogu spriječiti razvoj autoimunih bolesti kod eksperimentalnih životinja.

U seriji elegantnih eksperimenata Sakaguchi je prenosio te stanice u miševe koji su genetski bili skloni autoimunosti i uočio da se bolest povlači, kao da je ponovno uspostavljena unutarnja imunološka ravnoteža. Bio je to prvi izravan dokaz postojanja regulatornih T-stanica – stanica koje, iako rijetke, imaju disproporcionalno snažan učinak na stabilnost imunološkog sustava.

U to doba, većina istraživača nije bila sigurna radi li se o zasebnoj vrsti T-limfocita ili samo o privremeno aktiviranom podskupu običnih stanica. Sakaguchijev rad otvorio je nova pitanja o tome kako se te stanice stvaraju, što ih održava i na koji način razlikuju situacije u kojima treba napasti od onih u kojima treba stati. No, tada još nije bilo jasno kako te stanice funkcioniraju ni što ih čini posebnima.

Brunkow i Ramsdell: genetska slagalica iz „scurfy“ miševa

U isto vrijeme, Mary Brunkow i Fred Ramsdell istraživali su misterioznu bolest kod miševa s mutacijom koja uzrokuje teške imunološke poremećaje – upale kože, povećane limfne čvorove, iscrpljenost organizma i smrt u ranoj dobi. Ti su miševi pokazivali znakove nekontrolirane aktivacije T-limfocita i općeg imunološkog kaosa, u kojemu je tijelo doslovce počinjalo napadati samo sebe. Nazvali su ih „scurfy“ miševi zbog njihova hrapava, upaljena krzna i karakterističnih kožnih lezija koje su podsjećale na tešku alergijsku reakciju. U znanstvenim su krugovima postali poznati kao model ekstremne autoimunosti, ali godinama se nije znalo koji točno gen uzrokuje poremećaj.

Nakon višegodišnjeg rada i mukotrpnog mapiranja genoma, Brunkow i Ramsdell su otkrili da je uzrok mutacija u genu koji su nazvali FOXP3 – genu koji kodira transkripcijski faktor presudan za diferencijaciju i funkciju regulatornih T-stanica. Kada su rezultati kasnije uspoređeni s analizama pacijenata koji pate od nasljednog sindroma IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked), postalo je jasno da i ljudi s tim poremećajem nose mutacije u istom genu. Taj sindrom uzrokuje kronične proljeve, dijabetes, dermatitis i višestruke endokrine disfunkcije, a većina oboljelih umire u djetinjstvu – što je potvrdilo da je FOXP3 ključan regulator imunološke ravnoteže kod svih sisavaca.

Ramsdell i Brunkow su tako, ne tražeći ga izravno, pronašli glavni prekidač koji Sakaguchijevim regulatornim stanicama omogućuje da rade svoj posao i time otvorili novo poglavlje molekularne imunologije. Njihovo je otkriće povezalo genetiku, patologiju i imunologiju u jedinstvenu priču koja danas stoji u temelju razumijevanja autoimunih bolesti i novih terapijskih pristupa.

FOXP3 – molekularni „dirigent“ tolerancije

Ubrzo se pokazalo da je FOXP3 transkripcijski faktor koji aktivira čitav niz gena odgovornih za nastanak i održavanje regulatornih T-stanica. Ovaj protein ne djeluje samostalno – on koordinira čitavu mrežu drugih transkripcijskih faktora i signalnih putova koji određuju hoće li neka T-stanica postati „ratnik“ ili „čuvar mira“. Njegova uloga podsjeća na dirigenta simfonijskog orkestra: ako dirigent izostane ili dirigentska palica krene u pogrešnom smjeru, cijeli orkestar prelazi u kaos.

Kada taj gen zakaže, imunološki sustav gubi sposobnost razlikovanja vlastitog od stranog, a posljedica su razorne autoimune bolesti poput dijabetesa tipa 1, sistemskog lupusa ili teških enteropatija. U laboratorijskim modelima to se vidi kao eksplozija upalnih procesa i razaranje tkiva bez jasnog vanjskog uzroka.

Zahvaljujući kombinaciji genetičkih, molekularnih i imunoloških istraživanja triju laureata, po prvi put je objašnjeno kako imunosni sustav stvara i održava perifernu toleranciju – sposobnost da reagira na prijetnje, ali i da zna kada treba stati. Znanstvenici su uspjeli povezati rad FOXP3 s epigenetskim promjenama koje trajno stabiliziraju identitet regulatornih T-stanica, čime se sprječava njihova pretvorba u upalne limfocite. Time je po prvi put shvaćeno da imunološka ravnoteža nije samo rezultat slučajnog „gašenja požara“, nego fino podešen sustav povratnih sprega.

Drugim riječima, Sakaguchi je otkrio postojanje Tregs stanica, Brunkow i Ramsdell su pronašli gen koji ih čini mogućima, a zajedno su objasnili kako se u imunološkoj vojsci uspostavlja unutarnja hijerarhija i disciplina – s FOXP3 kao vrhovnim zapovjednikom koji odlučuje kada se boriti, a kada položiti oružje.

Od laboratorija do klinike

Otkrića ovogodišnjih nobelovaca imaju golem klinički potencijal. Eksperimentalne terapije koje ciljano pojačavaju ili inhibiraju regulatorne T-stanice već su u tijeku u liječenju bolesti poput multiple skleroze, dijabetesa tipa 1, reumatoidnog artritisa ili Crohnove bolesti.

Znanstvenici danas pokušavaju izolirati i uzgojiti pacijentove vlastite Tregs stanice, genetski ih ojačati ili usmjeriti prema određenim antigenima te ih potom vratiti u organizam kao svojevrsnu personaliziranu imunoterapiju. Prvi rezultati kliničkih ispitivanja pokazuju da takve terapije mogu dugoročno smanjiti potrebu za klasičnim imunosupresivima i poboljšati kvalitetu života oboljelih. U nekim studijama razvijaju se i lijekovi koji ciljano aktiviraju FOXP3 put bez potrebe za staničnim transplantacijama, čime bi se proces liječenja dodatno pojednostavio.

S druge strane, u onkologiji se istražuju načini kako blokirati previše aktivne Tregs stanice koje omogućuju tumorima da izbjegnu imunološki nadzor. Tumori često stvaraju mikrosredinu bogatu signalima koji privlače Tregs i tako onemogućuju citotoksične T-limfocite da prepoznaju i unište stanice raka. Razvijaju se terapije koje pokušavaju „isključiti“ tu zaštitnu mrežu tumora – primjerice, monoklonska antitijela koja selektivno uništavaju Tregs u tumoru, dok ostatak imunološkog sustava ostaje netaknut.

Isti imunološki mehanizam može, ovisno o kontekstu, biti i spas i prijetnja – a sada se prvi put doista razumije kako ga precizno kontrolirati, balansirajući između autoimunosti i tolerancije, između terapije i toksičnosti.

Dugo očekivana nagrada

U znanstvenim krugovima ova se nagrada već godinama smatrala „neizbježnom“. Regulacijske T-stanice spominju se u gotovo svakom suvremenom udžbeniku imunologije, a gen FOXP3 postao je sinonim za imunološku samokontrolu.

Sakaguchi je nakon objave izjavio da se „...nada kako će nagrada pomoći da T-regulatorne stanice iz laboratorija uskoro stignu i do pacijenata“, dok je Mary Brunkow priznala kako je mislila da je telefonski broj iz Stockholma u 4:30 ujutro bio spam-poziv, pa je isključila zvono mobitela i nastavila spavati. Fred Ramsdell je pak u duhu svog profesionalnog interesa za biotehnologiju kratko komentirao: „Vrijeme je da biologiju pretvorimo u terapiju.“

Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu dodjeljuje se od 1901. godine i smatra se najvišim priznanjem za znanstvena otkrića koja „najviše doprinose razumijevanju života i zdravlja“. Ovogodišnji iznos iznosi 11 milijuna švedskih kruna (oko 960.000 eura), a trojica laureata dijelit će ga ravnopravno.

U nizu imunoloških otkrića koja su do sada ovjenčana Nobelom – od strukture antitijela do imunološkog pamćenja i interferona – 2025. godina ostat će zapamćena kao godina u kojoj je priznanje dodijeljeno onima koji su otkrili kako imunitet zna kada treba stati.

^{Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstova u tiskanom i online-izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih i old-school grafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa.}