Vjerojatno već i poslovični vrapci na grani znaju da cijepljenje ne služi liječenju već nastale bolesti, nego njenom sprečavanju. Na cjepiva i higijensko-epidemiološke mjere se oslanja preventivna medicina, onaj dio zdravstva koji se vodi krilaticom „bolje spriječiti nego liječiti“.

No, cjepiva protiv novog koronavirusa SARS-CoV-2 još nema, a kako se iz do sada objavljenih vijesti o globalnim istraživačkim nastojanjima na području izrade učinkovitog cjepiva čini, neće ga vjerojatno biti ni u idućim mjesecima: klinički pokusi su tek započeli, a oni imaju svoje faze i trajanje mjerljivo u mjesecima, pa i godinama. Više detalja nađite u tekstu objavljenom prošloga tjedna na Bug.hr stranicama.

Lijekovi u vremenskom tjesnacu

Identična priča je i sa pronalaskom novih lijekova za ovu novu bolest: od otkrivanja pogodnih kemijskih spojeva-kandidata za lijek, preko prvih pretkliničkih pokusa na laboratorijskim životinjama i potom svih propisanih faza kliničkih testiranja, sve do trenutka odobrenja za uporabu u praksi - prosječno prođe pet do deset godina.

A svi svjedočimo činjenici da trenutno pred sobom nemamo vremena mjerljivog godinama: bolesnici po intenzivnim odjelima prekrcanih bolnica umiru u logaritamski rastućim brojkama, a negdje ih se već i sahranjuje u improviziranim grobnicama iskopanim bagerima usred gradskih parkova.

Zbog nedostatka vremena, pozornost i aktivnost farmaceutskih istraživača i kliničkih timova se od traženja posve novih lijekova okrenula i usmjerila na lijekove koji se već proizvode i nalaze na tržištu, a za koje se nadaju da bi mogli – pored terapijskog djelovanja na bolesti koje inače liječe – imati ljekoviti učinak i na COVID-19, bolest uzrokovanu SARS-CoV-2 virusom. Jer za lijek koji je već na tržištu potrebno je daleko kraće razdoblje ispitivanja i kliničkog testiranja za dobivanje odobrenja za korištenje za novu indikaciju: liječenje srednje teških i onih najtežih oblika COVID-19.

Prenamjena lijekova

Korištenje lijekova koji su otprije odobreni za kliničku uporabu (ali za liječenje nekih drugih bolesti) nije nova ni nepoznata pojava; neki od takvih lijekova su spomenuti u popularnom serijalu „Bacanje medicinskog biserja“, ovdje na Bug.hr-u. Tako su sada na dnevni red ubrzanih kliničkih pokusa za „prenamjenu“ uzeti u obzir neki stari lijekovi za bolesti poput malarije, HIV-a ili reumatske upale zglobova, ali i nešto noviji, oni koji su korišteni u liječenju suvremenijih infekcija - poput SARS-a.

Većina tih lijekova je ovih tjedana i mjeseci već iskušana u praksi -- u individualnim, pojedinačnim pokušajima na malim skupinama vrlo teških, vitalno ugroženih pacijenata na desecima intenzivnih odjela raznih svjetskih bolnica i klinika, negdje i s rezultatima koji daju nadu za mogućnost iznalaženja provjerene, klinički vjerodostojne terapijske sheme za liječenje najtežih komplikacija COVID-19. Shematski prikaz faza u razvoju bolesti, simptoma koji se tijekom COVID-19 infekcije pokazuju, kao i najčešćeg izbora „tajminga“ u korištenju nekih od pokusnih lijekova, nalazi se u donjoj shemi.

Kako je vidljivo, neki su lijekovi usmjereni na pokušaj sprečavanja ili ublažavanja najteže faze COVID-19: citokinske oluje, stanja u kojem poremećeni imunološki sustav pacijenta u svojem nekontroliranom zamahu može dovesti i do letalnih komplikacija, o čemu je također detaljnije pisano u nedavnom članku na ovom portalu. S druge strane, neki lijekovi djeluju ometanjem prodora virusa u ljudsku stanicu, a neki ometaju fazu umnožavanja (kopiranja) virusnog genoma u stanici ili proces sintetiziranja virusne RNK.

Dakle, upoznajmo trenutačno najizglednije kandidate u utrci za iznalaženje učinkovite terapije COVID-19.

1. Hidroksiklorokin (sa ili bez azitromicina)

Hidroksiklorokin je bliski rođak klorokina, sintetske verzija kinina, spoja ekstrahiranog iz kore drveta kininovca i desetljećima korištenog kao lijek za prevenciju i liječenje malarije. Smatra se manje toksičnim metabolitom (produktom razgradnje) klorokina, a do sada se većinom primjenjivao u terapiji nekih autoimunih bolesti, poput lupusa i reumatoidnog artritisa. Kao i klorokin, koji se u medicini koristi skoro 100 godina, i hidroksiklorokin je „klasični“ lijek: na tržištu je još od 1950-ih, pa mu je to jedna od dobrih strana kao kandidata za uvođenje u terapiju

U kliničkim pokusima liječenja COVID-19 je nerijetko korišten u kombinaciji s antibiotikom „hrvatskih korijena“, azitromicinom (u nas poznatim kao Sumamed), s obećavajućim rezultatima u prevenciji tzv. sekundarne bakterijske infekcije, pojave kada organizam iscrpljen virusom puno lakše podliježe teškim i kompliciranim oblicima bakterijske zaraze i sepse.

Hidroksiklorokin u liječenju COVID-19 djeluje na dvije razine: ometa prodor virusa (endocitozu) a i ometa ciitokinsku komunikaciju među stanicama imunološkog sustava (imunomodulaciju), radi čega se istraživači nadaju da može ublažiti najkritičniju fazu teških kliničkih slika COVID-19, tzv. citokinsku oluju. Rezultati liječenja ograničenih skupina pacijenata ovim lijekom jednim su dijelom prilično obećavajući, ali istovremeno i ukazuju na potrebu krajnjeg opreza: loša strana (čak i ako se dokaže dobra učinkovitost na SARS-CoV-2) su relativno česte ozbiljne nuspojave kod pacijenata koji su od ranije kronični srčani bolesnici, kao što su kardiotoksičnost i kardiomiopatija (oštećenje srčanog mišića), s rizikom pojave smrtno opasnih poremećaja srčanog ritma.

U svakom slučaju, prije donošenja konačne presude o upotrebljivosti hidroksiklorokina trebat će biti provedene masovnije, ozbiljnije i kvalitetnije studije učinkovitosti i nuspojava od do sada učinjenih.

2. Tocilizumab i sarilumab

Ako ćemo se još malo zadržati kod priče o toj smrtonosnoj citokinskoj oluji, eksplozivno žestokom imunološkom odgovoru organizma na infekciju SARS-CoV-2 virusom, treba spomenuti i tocilizumab (tvornički: Actemra), lijek koji je već nekoliko godina u primjeni za smirivanje snažnih autodestruktivnih imunoloških reakcija (autoimunih bolesti), kao što je reumatoidni artritis.

Blokiranjem receptora na koje se veže imunološki aktivni spoj iz skupine citokina (interleukin IL-6), jedan od glavnih „okidača“ lanca događaja koji vode u citokinsku oluju, tocilizumab (kao i njegov „srodnik“ i djelovanjem identičan spoj sarilumab) ima potencijal za prevenciju nastanka te najopasnije komplikacije kliničke slike COVID-19.

Kao i u priči o hidroksiklorokinu, iako ta dva lijeka-kandidata imaju provjerenu djelotvornost i službeno su odobreni za liječenje autoimunih bolesti, to ne znači automatsko dobivanje odobrenja i za liječenje COVID-19: osnovni problem u procjeni realne učinkovitosti tocilizumaba i sarilumaba je još uvijek premalen broj dovoljno opsežnih kliničkih testova i potvrda učinkovitosti na SARS-CoV-2 provedenih „u praksi“.

3. Kaletra

Kaletra je tvornički naziv za otprije poznatu kombinaciju, „koktel“ dvaju antivirusnih lijekova (lopinavir + ritonavir), koja se inače koristi u liječenju HIV-a, odnosno bolesti koju taj virus izaziva: AIDS-a. Ta dva lijeka su uzajamno komplementarni, nadopunjuju jedan drugoga u mehanizmima djelovanja na virus AIDS.a: lopinavir sprečava virusne enzime u pokušaju „krojenja“ proteina neophodnih za umnažanje HIV-a, a ritonavir pomaže prodoru lopinavira u stanice, čime se višestruko povećava koncentracija aktivnog lijeka na mjestu najjačeg antivirusnog djelovanja. 

S obzirom da i SARS-CoV-2 ima sličan mehanizam ulaska u ljudsku stanicu i umnažanja u njoj kakav ima HIV, bilo je logično zaključiti da Kaletru vrijedi iskušati i za liječenje COVID-19.

Faza 1 kliničkih ispitivanja djelovanja Kaletre na SARS-CoV-2 virus je već započela u nekoliko laboratorija u svijetu, iako neke od najnovijih, tek dovršenih studija sugeriraju da Kaletra ipak nema zadovoljavajućeg učinka na pacijente s najtežom kliničkom slikom COVID-19.

4. Leronimab

Biotehnološki laboratorij CytoDyn je upravo ovih dana dobio FDA-odobrenje za ulazak u fazu 2 kliničkog istraživanja lijeka pod imenom leronimab. Dostupni izvori navode kako se riječ o randomiziranom, placebo-kontroliranom, dvostruko slijepom ispitivanju (puno stručnih riječi, koje znače da se ispitivanju prišlo na vrlo ozbiljan, detaljan i znanstveno provjeren način), a leronimab je najavljen kao provjereno učinkovit lijek za blaže do srednje teške oblike COVID-19, s potencijalom djelovanja i na teške oblike, radi čega se sada i provodi ovako ozbiljno ispitivanje.

Prema do sada poznatim podacima, leronimab djeluje u istoj fazi kliničkog tijeka COVID-19 bolesti kao i hidroksiklorokin, smirivanjem agresivnog imunološkog odgovora organizma (tj. sprečavanjem ili smirivanjem nastanka citokinske oluje).

Paralelno s fazom 2 testiranja djelovanja leronimaba na COVID-19, lijek se nalazi i u fazi 3 kliničkog testiranja u liječenju metastaskog karcinoma dojke, a i kao lijek za HIV (gdje ga se uključuje u „koktele“ s drugim antivirusnim  lijekovima). Do sada opažene nuspojave (glavobolje, proljev, povišen tlak, otekline limfnih čvorova) ne čine se toliko ozbiljnom preprekom za dalje ispitivanje, pa su istraživači prilično optimistični u pogledu ishoda testiranja lijeka.

5. Remdesivir

Remdesivir je antivirusni lijek koji je dizajniran u pokušajima stvaranja lijeka protiv ebola-virusa, ali se tijekom tadašnjih kliničkih ispitivanja pokazao neučinkovitim, pa nije stavljen na tržište – sve do pojave dvaju epidemija uzrokovanih virusima iz porodice koronavirusa: SARS (Kina, Hong Kong, Taipei 2002/03.) i MERS (Saudijska Arabija 2012.).

Mada mehanizam protuvirusnog djelovanja remdesivira nije posve razjašnjen (čini se da blokira RNA-repliciranje tijekom umnožavanja virusa u ljudskoj stanici), u pretkliničkim ispitivanjima je pokazao vrlo dobar učinak na uzročnike SARS-a i MERS-a, a kako su obje te bolesti (i njihovi uzročnici iz porodice koronavirusa) srodne COVID-19 infekciji, istraživači se nadaju da će remdesivir dovoljno učinkovito djelovati i na SARS-CoV-2.

Trenutno su u tijeku klinička ispitivanja u pet centara u SAD i Kini, od kojih neka upravo ulaze u fazu 3, posljednju prije službenog dobivanja odobrenja za kliničku uporabu.

6. Losartan

Losartan je već dugo godina poznat i često korišten lijek protiv povišenog krvnog tlaka (antihipertenziv), koji djeluje sprečavanjem vezanja enzima ACE2 koji konvertira hormon angiotenzin pri njegovom vezivanju na receptore na krvnim žilama (tzv. ACE2 receptore), te  blokiranjem tih receptora snižava krvni tlak.

Kada su istraživanja oboljelih od COVID-19 pokazala da se upravo na ACE2 receptore veže i koronavirus SARS-CoV-2 i tim vezivanjem „otvara vrata“ za svoj ulazak u stanice domaćima, istraživači su zaključili da bi losartan mogao svojim blokiranjem ACE2 receptora „zatvoriti“ ta vrata i spriječiti infektivni prodor virusa.

No, prva testiranja su pokazala da losartan vjerojatno čini upravo suprotno: potiče stvaranje još više enzima ACE2 i ustvari olakšava ulazak virusa u stanicu. Komplicirana priča, koja najvjerojatnije neće imati koristan ishod za losartan kao pogodnu terapijsku opciju za COVID-19, pa se o njemu kao lijeku-kandidatu sve manje čuje u znanstvenim krugovima.

7. Favipiravir

Favipiravir (Avigan, T-705) je lijek koji se od ranije koristi za smirivanje simptoma u težim slučajevima gripe. Proizvodi ga japanski Fujifilm Toyama Chemical Co. (farmaceutski ogranak fotokemijskog giganta Fuji), a testiranja u okviru početnih kliničkih ispitivanja na 340 oboljelih od COVID-19 su već provedena u Wuhanu i Shenzenu, dva kineska grada iz epicentra početnog vala širenja epidemije.

Ima mehanizam djelovanja kojim sprečava replikaciju (umnožavanje) virusa blokiranjem enzima RNA-polimeraze, a u početnim ispitivanjima se pokazao kao siguran lijek s dobrim učinkom na skraćivanje trajanja simptoma COVID-19 i poboljšanje plućne funkcije oboljelih.

Kao i kod ostalih ovdje spomenutih lijekova, činjenica da je lijek još otprije u kliničkoj uporabi protiv gripe (što znači da je prošao sigurnosne faze kliničkog ispitivanja) skraćuje vrijeme potrebno za dobivanje odobrenja za kliničku uporabu u novoj indikaciji (protiv COVID-19 infekcije), pa je poput remdesivira i ovaj lijek  već ušao u fazu 3, te se uskoro očekuje službeni početak kliničkog korištenja.

8. Serum (antitijela) rekonvalescenata

Bolesnici koji se opravljaju od preboljelog COVID-19 imaju u svojoj krvi visoke koncentracije antitijela protiv SARS-CoV-2 koje je njihov imunološki sustav stvorio tijekom uspješne obrane od  virusa. Ta antitijela (iz klase tzv. imunoglobulina G) su specifična upravo za SARS-CoV-2, a sposobna su ga uništavati i u organizmu druge osobe, one koja još nije uspjela stvoriti vlastita antitijela na virus.

Stoga se iz krvi dobivene dobrovoljnim davanjem od ljudi koji su netom preboljeli COVID-19 (rekonvalescenata) izdvaja serum (nije plazma nego serum, razlika postoji) u kojem se nalazi visoka koncentracija antitijela i potom se daje u venu oboljele osobe.

Postupak primjene takvog hiperimunog seruma je poznat i od ranije, kod drugih bolesti ili intoksikacija (tetanus, ugrizi otrovnica i crne udovice, botulizam, variola…), a u liječenju COVID-19 se smatra pomoćnom (adjuvantnom) terapijom, primjenjivom uz druge oblike i vrste liječenja.

Da se bolan liječi

Još je velik broj kandidata, no kako je rečeno u uvodnom dijelu, ovo su oni trenutno najizgledniji, čije kliničke faze istraživanja su u toj mjeri „zakotrljane“ da se rezultati očekuju dovoljno brzo kako bi se one najučinkovitije moglo što prije uključiti službeno preporučene terapijske postupnike u klinikama za liječenje COVID-19.

Prema podacima iz registra Clinical Trials (popisa svih kliničkih ispitivanja u svijetu, bez kojega je nemoguće službeno objaviti rezultate testova), trenutno se u farmaceutskim laboratorijima u cijelome svijetu istovremeno odvija preko 450 kliničkih ispitivanja lijekova vezanih uz pojam „COVID-19“, od kojih su neki već i u završnoj, trećoj kliničkoj fazi, posljednjoj prije traženja odobrenja za masovnu uporabu.

Nadajmo se da će barem neki od tih skoro pet stotina laboratorija „ubosti“ učinkovit lijek, kao što se treba nadati da će se u idućim mjesecima iskristalizirati i realni kandidati za djelotvorno cjepivo. Pa onda neka se bolan liječi, a necijepljen cijepi - da već jednom možemo bezbrižno iz kuća, na poslove, u šetnje, na igrališta... i u kafiće.

^{Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Od posla se opušta antistresnim aktivnostima: od pisanja svojevremeno popularnih tekstova i ilustracija u tiskanom izdanju časopisa BUG, crtkanja grafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, te fejsbučkog blogiranja o craft-pivima, životnim neistinama i medicinskim trivijama, sve do pasioniranog kuhanja posve probavljivih jela i sviranja slabo probavljivog bluesa.}