Radeći neovisno jedan od drugoga u laboratorijima na različitim kontinentima, dr. James Allison i dr. Tasuku Honjo su tijekom 1990-ih godina došli do ključnih otkrića čija praktična primjena unazad desetak godina sve uspješnije spašava živote pacijenata oboljelih od nekih tipova malignih tumora - posebice melanoma, ali i limfoma i karcinoma bubrega i pluća. Osnova njihovog istraživanja je definiranje i praktična primjena molekularnih mehanizama aktivacije i deaktivacije imunoloških procesa koje naš imunološki sustav koristi za prepoznavanje i uništavanje tumorskih stanica.

Četvrti stup terapije tumora

Liječenje karcinoma se do otkrića imunoterapijskih lijekova oslanjalo na tri klasična temelja - kirurgiju, radioterapiju i kemoterapiju, a u dobroj mjeri zahvaljujući otkrićima ovogodišnjih nobelovaca, imunoterapija se čvrsto etablirala kao vrlo obećavajuća četvrta terapijska opcija, pružajući novu nadu milijunima oboljelih od malignih bolesti.

Za razumijevanje imunoterapije karcinoma potrebno je prvenstveno razjasniti neke osnove onkogeneze (karcinogeneze, nastanka tumora), kao i funkcioniranja imunološkog sustava  koji se sastoji od komplicirane mreže složenih biokemijskih procesa, te brojnih vrsta i tipova krvnih i tkivnih stanica, kemijskih spojeva i njihovih uzajamnih puteva stimulacije ili inhibicije.

Dovoljno je samo ovlaš baciti pogled na ekstremno pojednostavljen dijagram uzajamnih odnosa unutar samo jednog od više stotina receptorskih i staničnih sustava (vidi sliku!), pa da se i iskusnim, educiranim medicinarima zavrti u glavi. No, to nije razlog da imunologiju i imunoterapiju ne pokušamo razjasniti što kraće i jednostavnije.

Onkogeneza i imunologija - for dummies

Tumori nastaju od naših vlastitih tjelesnih stanica koje iz nekog razloga poprime maligna svojstva („hallmarks of cancer“): pojačavaju vlastiti metabolizam i istovremeno guše metabolizam zdravih stanica, ubrzano se umnožavaju, potiču bujanje vlastitih krvnih žila, postaju invazivne, metastaziraju i postaju otpornije na prirodne procese staničnog umiranja.

Kako se zdrave, mirne stanice mijenjaju u malignu formu, tako im se mijenja i proteinska struktura stanične površine, a tu promjenu bi naš imunološki sustav trebao prepoznati kao strano tijelo, antigen, neprijatelja. Međutim, maligni tumori - što ih čini posebno učinkovitim u agresiji - uspješno izbjegavaju imunološki odgovor vlastitog organizma. Kako to čine? Evo, sad ćemo i o tome, samo da upoznamo i drugu stranu priče.

A s druge strane se nalazi naš imunološki sustav. On prepoznaje, uništava i eliminira ono što je organizmu strano, nepoznato i opasno: počev od patogenih bakterija i virusa, preko tuđih stanica i tkiva, stranih spojeva i tvari, sve do „odmetnutih“ vlastitih stanica, tj. tumora.

Za taj važan obrambeni zadatak zadužena je svojevrsna vojska specijaliziranih imunoloških stanica. Glavni izvršni imunološki vojnici su T-limfociti. Oni su snažni i učinkoviti ratnici, ali su neuki, priglupi i slijepi. Sposobni su nemilosrdno uništiti i eliminirati većinu vanjskih i unutrašnjih neprijatelja - ali ih ne znaju samostalno locirati, identificirati ni uhititi. Taj zadatak prepoznavanja i svojevrsnog obilježavanja, markiranja antigenskih „ciljeva“ i potom slanja poruke ratničkim T-limfocitima gdje trebaju doći i koga napasti - izvršavaju stanice koje prezentiraju antigen (antigen-presenting cells, APC), od kojih vrijedi spomenuti dendritičke stanice i makrofage.

Kontrolne točke na imunološkim putevima

Slijedi ključno pitanje: ako je imunološki sustav tako dobro opremljen za prepoznavanje i uništenje stranih tvari i stanica, kako to da tumorske stanice slobodno i nekontrolirano rastu? Zašto naš moćni imunološki odgovor ne uspijeva uništiti tumorske stanice, čija antigenska struktura jest strana organizmu domaćina?

Da ne budemo prestrogi prema vlastitoj imunologiji, treba naglasiti da se tumorske stanice (one koje su poprimile maligna svojstva) u našem tijelu stvaraju stalno, praktički cijeloga života, a imunološki ih sustav redovito i učinkovito „sasijeca u korijenu“: prepoznaje ih, uništava i eliminira… osim… osim kada to ne učini. Povremeno - najčešće zbog biokemijskih mehanizama kojima se tumori „maskiraju iz vuka u janje“, varajući imunološki sustav - naši makrofagi, dendritičke stanice, T-limfociti i svi sustavi uzajamne komunikacije i kontrole jednostavno - zakažu.

Kada imunološki sustav naiđe na njemu nepoznatu stanicu, naši dendriti i makrofagi prvo pokušavaju na njenoj površini prepoznati markere kojima se ta stanica "identificira i deklarira" kao domaća, normalna ili kao nepoznata, strana i potencijalno opasna. Tumori se uspijevaju "lažno predstaviti" našem imunološkom sustavu: kao u basni, vuk kozlićima pokazuje brašnom pokrivenu bijelu šapu, uvjeravajući ih da je mama-koza.

Naš je organizam pun mehanizama autoregulacije i samokontrole, posebice kada se radi o imunološkom sustavu, koji - kada je pušten u napad - uništava pred sobom sve što se nije na vrijeme deklariralo kao bezopasno. Stoga se APC-stanice (dendriti i makrofagi) drže pod kontrolom pomoću  tzv. check-point mehanizama, inhibicijskih proteina koji služe kao osiguranje da imunološki sustav ne bi počeo nekontrolirano napadati naše stanice. Pogreške u check-point mehanizmu mogu primjerice dovesti do nasrtaja imunološkog sustava na vlastite stanice, kako to vidimo npr. u autoimunim bolestima.

CTLA-4, PD-1 i PD-L1

Malo-pomalo, došli smo i razrješenja naslovne teme: čime su to navedena dvojica zaslužila podijeliti milijun dolara?

Oni su (kako rekosmo, neovisno jedan od drugoga) prvo postavili hipotezno pitanje: hoće li imunološki sustav uspjeti uništiti „maskirani“ tumor ako se nekako uspije isključiti sigurnosne mehanizme imunološkog sustava, te se dopusti imunosnim stanicama da ignoriraju i zaobiđu check-pointe, da ignoriraju inhibicijske signale, i da napadnu tumor unatoč toga što se on lažno predstavlja kao skupina domaćih, bezopasnih stanica?

Ukratko - ako nas tumor vara da nije strano tijelo, zašto ne bismo mi zauzvrat prevarili njega i zaobišli inače stroga pravila o nenapadanju vlastitih tkiva? Zašto ne bismo isključili inhibicijske proteine, čime bismo prestali obuzdavati svoj moćni imunološki „ratni stroj“ i pustili ga da slobodno nasrne na tumor?

Krećući od te hipoteze, višegodišnjim istraživanjima su uspjeli prepoznati neke od osnovnih check-point inhibicijskih proteina, kako onih na površini zdrave stanice, tako i onih „lažnih“ na tumorskim stanicama. Dr. Allison je zaslužan za otkriće CTLA-4, a dr. Honjo za dvojac PD-1 / PD-L1 proteina, ključnih molekula koje „zauzdavaju“ imunološki napad na vlastite stanice.

Osim što su definirali koji su to inhibicijski proteini uključeni u sustav imunoloških sigurnosnih mehanizama, svojim radom na laboratorijskim životinjama uspjeli su kreirati i antitijela protiv tih proteina. Antitijelo se veže na inhibicijski protein i "blokira" njegovu funkciju sprečavanja imunosnih stanica da krenu u napad.

Laboratorijska primjena tih antitijela - isprva na miševima oboljelim od karcinoma - rezultirala je smanjenjem i potpunim nestankom tumora, što je u daljnjim istraživanjima dovelo do stvaranja istih takvih inhibicijskih antitijela i za uporabu u liječenju karcinoma kod ljudi.

Budućnost imunoterapije

Na temeljima njihovih ingenioznih ideja i otkrića, u sljedećim godinama (počev od 2005. godine naovamo, a kroz brojne serije pretkliničkih i kliničkih istraživanja) kreirane su i ispitane, te potom i odobrene za kliničku primjenu tri skupine imunoloških lijekova koji su zasnovani na principu inhibicije CTLA-4, PD-1 ili PD-L1 proteina.

Imunoterapija tumora, oslonjena na načelo „puštanja vlastitog imunog sustava s uzice“, odnosno inhibiranja imunoloških check-point mehanizama, danas je jedan od najperspektivnijih smjerova u kojima se kreće onkološka medicina. Sve je više istraživanja i sve veći broj imunoterapijskih lijekova se odobrava za kliničku primjenu, a posebno obećavajući su rezultati primjene mehanizama imunoterapije u izradi „cjepiva za liječenje karcinoma“ i „cjepiva protiv nastanka karcinoma“ (o čemu uskoro slijedi i zaseban tekst na Bug.hr-u), kao i korištenje imunoterapije u liječenju nekih autoimunih bolesti.

^{Dr. Igor „Doc“ Berecki, rođen 1961., pedijatar je na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Od posla se opušta antistresnim aktivnostima: od pisanja svojevremeno popularnih tekstova i ilustracija u tiskanom izdanju časopisa BUG, crtkanja grafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, te fejsbučkog blogiranja o craft-pivima, životnim neistinama i medicinskim trivijama, sve do pasioniranog kuhanja posve probavljivih jela i sviranja slabo probavljivog bluesa.}