Kad su znanstvenici sa Stanforda i Sveučilišta u Valenciji krajem 2024. objavili otkriće nove klase RNK entiteta u ljudskom mikrobiomu, reakcija u medijima i široj javnosti bila je mlaka, na granici nezainteresiranosti i nerazumijevanja osnovnih pojmova i važnosti jednog takvog otkrića, ostajući negdje između blage zbunjenosti i tek uvjetnog uzbuđenja. 

Tajanstveni novi (novootkriveni) stanovnici ljudskog tijela

No među biolozima, evolucijskim teoretičarima i znanstvenicima koji svakodnevno čeprkaju po sirovim podacima genomskih sekvenci, ta je vijest odjeknula značajnije i pristupilo joj se sa znatnijim entuzijazmom i  značajem. "Ovim otkrićem bismo mogli redefinirati što uopće podrazumijevamo pod životom.“

Otkrivena bića – možda ih je još bolje nazivati 'entiteti' – dobili su naziv obelisci. Ima ih desetine tisuća različitih varijanti, prisutni su u ustima i crijevima milijuna ljudi širom svijeta, a toliko su neobični da ih dosadašnje klasifikacije jednostavno ne znaju kamo staviti. Obelisci nisu virusi, a nisu ni viroidi, nisu bakterije ni gljivice, nemaju DNK, ne tvore stanične membrane... ali imaju gene. I kodiraju proteine. I – možda najvažnije – repliciraju se. Razmnožavaju.

Ako sve ovo ne zvuči dovoljno zbunjujuće, dodajmo i to da uopće ne znamo jesu li korisni, neutralni ili potencijalno patogeni. Ali znamo da postoje. I da su dugo vremena bili skriveni u našim tijelima, a da ih nismo znali prepoznati.

Što je život? Viroidi, virusi i ostali izvanbračni članovi obitelji života

U biologiji ne postoji jedna, svima prihvatljiva definicija života. Najčešće se koristi kombinacija kriterija: organiziranost, metabolizam, homeostaza, rast, reprodukcija, odgovor na podražaje i evolucijska prilagodba. Ipak, te odrednice nisu apsolutne i nerijetko se preklapaju ili izuzimaju - ovisno o kontekstu. Primjerice, postoje entiteti koji ispunjavaju dio kriterija, ali ne i sve, što pak izaziva burne znanstvene rasprave o njihovom statusu. Virusi primjerice ne posjeduju vlastiti metabolizam izvan domaćina, ali ih mnogi znanstvenici ubrajaju u „žive“ entitete zbog njihove sposobnosti replikacije, mutacije i evolucije pod selekcijskim pritiscima.

U raspravama o životu često se spominju i takozvane „granične“ strukture – prioni, satelitski virusi ili endosimbiotske bakterije – što sve još više zamagljuje crtu razgraničenja između živog i neživog. S druge strane, neke kemijske strukture poput kristala mogu s vremenom rasti i pritom pokazuju određenu organiziranost, ali nisu žive jer ne nose genetsku informaciju niti evoluiraju prirodnom selekcijom. Biokemijski gledano, život je složena mreža reakcija koja može samoodržavati, obnavljati svoje komponente i preslikavati informacije u obliku DNK ili RNK.

Virusi su stoga dugo bili na rubu definicije života, a još manji od njih su viroidi, kružne molekule jednolančane RNK koje ne kodiraju nikakve proteine, a mogu uzrokovati bolesti biljaka (primjerice, PSTVd kod krumpira ili HSVd kod hmelja) . Viroidi se repliciraju pomoću enzimskog aparata domaćina, dakle funkcioniraju kao svojevrsni "molekularni paraziti" (neke teorije kažu da su viroidi možda relikt iz hipotetskog pra-razdoblja u kojem su RNK molekule istodobno i prenosile informaciju i obavljale katalitičke funkcije). Postoje i teorije da su viroidi ili slični replikoni mogli biti prvi „protoživi“ sustavi na Zemlji, prethodnici današnjih genoma.

Obelisci dijele dio tih osobina, ali s ključnom razlikom: oni kodiraju proteine – što ih stavlja u područje koje do sada nije imalo svoje ime i time dodatno komplicira već nejasne granice pojma života.

Nova biološka kategorija

U nekoliko daljnjih radova istraživački tim opisuje kako su pretražili milijune dotad neanaliziranih RNK sekvenci iz ljudskih mikrobioma koristeći sofisticirane bioinformatičke algoritme za otkrivanje nepoznatih genetskih elemenata. Našli su kružne molekule od približno 1.000 nukleotida koje tvore štapićastu strukturu nalik onoj kod viroida, ali s jasnim razlikama u organizaciji i funkciji. Sekvence su potpuno nove i dosad neviđene u javnim bazama podataka, a pojavljuju se u oko 50% uzoraka usne šupljine i 7% uzoraka stolice, neovisno o geografskom podrijetlu ispitanika. U nekim slučajevima obelisci su otkriveni kod iste osobe tijekom razdoblja dužeg od 300 dana, što ukazuje na njihovu iznimnu stabilnost i mogućnost trajnog nastanjivanja ljudskog mikrobioma.

Svaki obelisk nosi jedan ili dva ORF-a za proteine Oblin-1 i Oblin-2, koji nemaju poznate srodnike u bazama podataka, što otežava predviđanje njihove funkcije. Pretpostavlja se da bi mogli biti uključeni u replikaciju RNK, interakciju s domaćinom ili moduliranje staničnih procesa, no to zasad ostaje u domeni hipoteza. Strukturalna analiza pokazuje i prisutnost motiva nalik ribozimima (riboenzimima), što otvara mogućnost autokatalitičkih procesa – kemijskih reakcija u kojima RNK sama katalizira vlastite promjene (npr. cijepanje i ponovno spajanje) unutar samog obeliska, što može biti ključno za njegovu replikaciju i održivost bez potrebe za sintezom proteina koji to obavljaju.

Ako viroidi ne kodiraju proteine, a virusi imaju proteinske ovojnice i poznate gene, obelisci se nalaze negdje između tih dviju kategorija. Imaju gene, ali ne i stanicu; imaju RNK, ali ne i virion. Jesu li to RNK plazmidi, nova vrsta mobilnih genetskih elemenata ili evolucijski relikti iz razdoblja prije pojave "pravog" staničnog života? Po svemu sudeći – riječ je o novoj kategoriji, koja bi mogla značajno promijeniti naše razumijevanje biološke raznolikosti i povijesti života na Zemlji.

Obelisci kao nevidljivi stanovnici oceana

Ova otkrića potakla su daljnja istraživanja, koja su rezultirala otkrićem da obelisci nisu ograničeni samo na ljudsko tijelo. Analize uzoraka morske vode iz svih svjetskih oceana, uključujući podatke iz Tara Oceans projekta, pokazale su njihovu prisutnost u neočekivano velikom broju – od sunčanih površinskih slojeva do tamnih dubina mezopelagičke zone, pa čak i u ledenim vodama ispod antarktičkog Rossova ledenog štita. Pronađeno je najmanje 55 potpunih genoma morskih obeliska, grupiranih u 35 vrsta, a njihove strukture nose prepoznatljive gene za Oblin‑1 proteine te u nekim slučajevima i ribozime (što im daje sposobnost autokatalitičkih procesa nalik razmnožavanju).

U nekim je uzorcima njihova brojnost u bakterijskoj (prokariotskoj) skupini bila jednaka ili čak veća od brojnosti RNK virusa, što ih čini jednim od najzastupljenijih RNK entiteta u oceanima. To sugerira da obelisci mogu imati važnu, a dosad potpuno nepoznatu ulogu u funkcioniranju morskih ekosustava – od interakcija s mikrobima do mogućeg sudjelovanja u globalnim biogeokemijskim ciklusima ugljika i drugih elemenata. Ako uspijevaju opstati u tako raznolikim i često ekstremnim uvjetima, od ekvatorijalnih voda do polarnog leda, logično je pitati se koliko su zapravo rasprostranjeni i koliko je njihova biološka uloga šira nego što trenutno pretpostavljamo.

Znanstvene i inovacijske implikacije

Otkriće obeliska sugerira da posvuda oko nas (i u nama / na nama) postoji čitava, dosad neprepoznata klasa RNK replikona – genetskih entiteta koji su možda jednako stari kao i prvi oblici života uopće. Otkriće nečega toliko sveprisutnog, a nama do sada posve nepoznatog otvara i još veliko pitanje: što još propuštamo vidjeti u mikrobiomima, tlu, oceanima, ledenim jezgrama ili vrućim izvorima - samo zato što naši algoritmi i pojmovni okviri ne znaju što treba tražiti?

S obzirom na to da obelisci kodiraju proteine bez ikakvih poznatih analoga, oni bi mogli predstavljati izvor potpuno novih biotehnoloških alata, neotkrivenih enzima ili čak novih terapijskih molekula. Neki od tih proteina mogli bi pokazati stabilnost ili funkcionalnost u uvjetima u kojima postojeći enzimi otkazuju, što ih čini zanimljivima za industrijsku biotehnologiju i medicinu. Njihova očita otpornost na imunološki nadzor domaćina mogla bi nadahnuti nove pristupe genskoj terapiji, dizajnu cjepiva ili razvoju vektora (nosača lijekova) koji ne izazivaju snažne upalne ili imunološke reakcije.

Ako su prioni i viroidi već proširili našu definiciju života, obelisci je sada dodatno brišu i zamagljuju. Samostalna replikacija i sinteza proteina bez stanice i DNK – to su osobine koje ruše stare kategorije i tjeraju nas da preispitamo temeljne biološke aksiome. Biologija dobiva nove igrače koji ne pripadaju ni jednoj od postojećih liga, a filozofija života dobiva novo, teško pitanje: gdje povući crtu i jesmo li uopće ovlašteni crtati je?

Ovo otkriće djeluje kao podsjetnik da je svijet biologije daleko dublji, čudniji i raznolikiji nego što smo spremni priznati. Ako se obelisci potvrde kao nova biološka kategorija, mogli bismo gledati rađanje nove domene života – ili barem otvaranje vrata prema razumijevanju cijelog spektra bioloških mogućnosti koji je do sada izbjegavao našu znatiželju.

 - - -

^{Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstova u tiskanom i online-izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih i old-school grafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim}