Farmaceutski hit u zadnje 2-3 godine godine je Ozempic (semaglutid) – injekcija koja mijenja apetit. Semaglutid i njemu srodni lijekovi iz skupine agonista GLP-1 receptora postali su globalna senzacija jer pomažu u gubitku kilograma i kontroli dijabetesa. Međutim, oni nisu ni jeftini ni bez nuspojava, a dostupnost već odavno ne prati nagli porast potražnje. Zbog toga se svako otkriće koje obećava slične učinke (još ako je bez igle i bez recepta!) dočekuje s velikim interesom.

Stoga je s najvećom pozornošću dočekana vijest da najnovija istraživanja pokazuju kako naše tijelo već ima urođen, vlastiti mehanizam stvaranja „prirodnog Ozempica“, a ključnu ulogu u njemu igraju kemijski spojevi koje proizvode naše crijevne bakterije.

Kako djeluje Ozempic

Lijekovi poput semaglutida (Ozempic i Wegovy) imitiraju djelovanje hormona GLP-1, odnosno oponašaju aktivaciju njegovih receptora. Tirzepatid (Mounjaro)  oponaša kombiniranu aktivaciji GLP-1 i GIP receptora. Tu se ubrajaju i u novije vrijeme dizajnirani liraglutid (Victoza, Saxenda), eksenatid (Byetta, Bydureon), dulaglutid (Trulicity), liksiseksanid (Lyxumia)...

Podsjetimo se da je GLP-1 hormon nastaje nakon obroka u crijevnim L-stanicama koje se nalaze u završnom tankom i debelom crijevu (ileumu i cekumu), a koji usporava pražnjenje želuca, potiče osjećaj sitosti, smanjuje apetit i pridonosi gubitku tjelesne mase. Njegova 'farmaceutska braća' koriste se za liječenje dijabetesa tipa 2 i pretilosti, no uz visoku cijenu koštanja i moguću pojavu nuspojava poput mučnine, povraćanja i gastrointestinalnih smetnji.

 Uz to, GLP-1 regulira izlučivanje inzulina i tako pomaže u održavanju stabilne razine glukoze u krvi. Uloga tog hormona nadilazi sâm probavni sustav jer utječe i na osjećaj sitosti u mozgu te na metabolizam masti i ugljikohidrata u jetri. Neki od lijekova u ovoj skupini, poput liraglutida ili semaglutida, u velikim su kliničkim ispitivanjima pokazali smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja, što ih čini posebno zanimljivima i izvan područja kontrole dijabetesa. 

Dugotrajna primjena može dovesti do gubitka desetak i više kilograma, što je u farmakoterapiji pretilosti do sada rijetko viđeno. Ukratko, GLP-1 je svojevrsni dirigent koji usklađuje uzajamno međudjelovanje probave, gušterače, jetre i mozga, a Ozempic i njegova farmakološka rodbina dodatno pojačavaju tu glazbu. 

Crijevni receptor koji odlučuje voli li se šećer

Vratimo se sada na središnju temu: prirodnu sposobnost naših crijeva da pomoću mikrobiotskih bakterija proizvode spojeve koji imaju učinke i snagu farmakološki stvorenih GLP-1 agonista. Znanstvenici iz Kine i SAD-a, predvođeni T. Zhangom, objavili su u siječnju ove godine u časopisu Nature Microbiology rezultate istraživanja kojim su pokazali da uloga u ovoj priči pripada i receptoru za masne kiseline zvanom Free Fatty Acid Receptor 4 (receptor za slobodne masne kiseline tip 4, FFAR4). 

Analizirali su FFAR4 kod ljudi s tipom 2 dijabetesa i u mišjim modelima bolesti: u oba slučaja razina tog receptora u crijevima bila je smanjena – a zajedno s njom porasla je i žudnja za slatkim. 

Daljnji eksperimenti na miševima kod kojih je FFAR4 genetski „ugašen“ otkrili su lanac događaja: nestalo je određene korisne bakterije, Bacteroides vulgatus, smanjila se proizvodnja vitamina pantotenata (tzv. vitamin B₅), i rezultat je bio pojačana potreba za šećerom. 

Drugim riječima, receptor koji „osluškuje“ masne kiseline izravno je povezan s bakterijama koje umanjuju slatkoljublje.

Pantotenat, GLP-1 i FGF21 – hormonska štafeta

Kako to izgleda u praksi? Pantotenat koji stvaraju bakterije potiče oslobađanje GLP-1 hormona u crijevu. Taj signal zatim putuje do jetre, gdje se potiče proizvodnja hormona FGF21. A hormon FGF21 je poznat kao jedan od prirodnih regulatora apetita i potrošnje energije, osobito kada je riječ o želji za jednostavnim šećerima.

Kad su istraživači miševima s dijabetesom dali B. vulgatus ili sam pantotenat, životinje su počele manje posezati za šećerom i istodobno im se popravila regulacija glukoze u krvi. Zabilježeno je i smanjenje razine glukoze natašte te poboljšana osjetljivost na inzulin, što pokazuje da učinak nije bio samo na ponašajnoj razini nego i na cijelom metabolizmu.

Takvi rezultati sugeriraju da mikrobiom i njegovi metaboliti mogu djelovati poput finog regulatora koji usklađuje signale između crijeva, jetre i mozga. Riječ je o elegantnom i vrlo konkretnom primjeru kako crijevna mikrobiota, jetra i mozak komuniciraju u svojevrsnoj osovini kontrole apetita i metabolizma.

Još jedan komad slagalice: triptofan

Paralelno s ovim otkrićem, nekoliko istraživačkih skupina proučavalo je aminokiselinu triptofan – poznatu po tome da se nalazi u jajima, siru i puretini. Kada određene crijevne bakterije dobiju triptofan kao „gorivo“, pokreću pojačanu proizvodnju GLP-1. Rezultat je sličan kao kod pantotenata: smanjenje gladi i bolja kontrola šećera u krvi. Zaključci tih istraživanja, objavljeni u relevantnim znanstvenim časopisima, ukazuju da određene vrste bakterija, kada dobiju dovoljno triptofana, potiču crijeva na pojačano lučenje GLP-1 hormona.

Ljudi koji imaju manje tih bakterija ili nepovoljne genetske varijante povezane s mikrobiomom često pokazuju izraženiju želju za slatkim i veću sklonost razvoju dijabetesa. Kod njih se bilježe i povišene razine glukoze u krvi te smanjena osjetljivost na inzulin, što dodatno povećava rizik od metaboličkog sindroma.

To upućuje da bi ciljano hranjenje crijevne flore – primjerice prehranom bogatom vlaknima, triptofanom i vitaminom B₅, ili primjenom probiotičkih pripravaka – moglo postati važan alat u prevenciji i terapiji metaboličkih poremećaja.

Od laboratorija do tanjura

Oba istraživanja upućuju na isti zaključak: unutar tijela postoji sofisticirana mreža kojom crijevne bakterije, preko svojih metabolita, aktiviraju hormone što djeluju na jetru i mozak. Taj prirodni sustav funkcionira na gotovo identičan način kao farmaceutski lijekovi – razlika je u tome što ga, barem teoretski, možemo poticati prehranom ili probioticima. Znanstvenici naglašavaju da su u pokusima mogli jasno pratiti cijeli niz signala, od pojedine bakterije i njezina metabolita, preko crijevnih hormona, pa sve do promjena u ponašanju miševa.

Što bi to značilo u praksi? Hrana bogata triptofanom ili vitaminom B₅, dodatci prehrani koji podržavaju rast B. vulgatus, a možda i posebno dizajnirani probiotici – sve to postaje potencijalni alat za imitiranje djelovanja Ozempica. Autori istraživanja navode i da su kod životinja na kojima su učinjene takve intervencije zabilježeni trajni pomaci u regulaciji glukoze, a ne samo prolazne promjene u apetitu, što pojačava vjeru da je riječ o stabilnom biološkom mehanizmu.

Naravno, zasad su to uglavnom rezultati laboratorijskih pokusa na miševima i ranih kliničkih faza na malim skupinama dragovoljaca, pa je svaka priča o skorašnjem prijelazu iz pokusnih faza u ljekarne uvelike preuranjena. Ali smjer istraživanja je obećavajući, jer široko otvara vrata mogućnosti da se u budućnosti kombinacija selektivne prehrane i probranih probiotika ciljano koriste kao terapija za dijabetes i pretilost.

Budućnost hormonske modulacije

Ozempic i srodni lijekovi pokazali su koliko moćna može biti modulacija probavnih hormona poput GLP-1. No priroda već stoljećima nudi vlastitu verziju istog mehanizma: bakterije u crijevima koje proizvode molekule što smiruju žudnju za šećerom i reguliraju metabolizam. 

Ako se te veze potvrde i klinički iskoriste, budućnost kontrole težine i dijabetesa možda neće ovisiti o injekcijama, nego o tome kakve bakterije hranimo u vlastitim crijevima. Tko zna – možda će se jednog dana recept za zdravlje svesti na jednostavno pitanje: želite li taj desert pojesti s probiotičkom kulturom ili bez nje?

^{Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstova u tiskanom i online-izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih i old-school grafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa.}