Potraga za načinom kako konzumirati energiju bez njezina skladištenja u masnom tkivu (narodski rečeno: kako jesti što želimo i koliko god želimo, a da se pritom ne debljamo) stara je koliko i sama civilizacija. No tek je u 21. stoljeću, zahvaljujući sinergiji molekularne biologije i farmakologije, poprimila obrise rješenja koje doista funkcionira.

Dok je tehnološki svijet desetljećima bio okupiran optimizacijom silicijskih čipova i povećanjem energetske gustoće litij-ionskih baterija, biotehnološki sektor tiho je radio na „patchu” za najkompleksniji softver koji poznajemo: ljudski metabolizam.

Krajem 2025. godine svjedočimo trenutku u kojem injekcije ustupaju mjesto tabletama, a biologija postaje podložna sve preciznijem, ciljanom programiranju.

Od duhana do fentermina: povijest neuspjelih farmakoloških prečica

Prije nego što su laboratoriji Danske i Amerike postali epicentri „revolucije mršavljenja”, povijest borbe protiv pretilosti bila je ispisana sumnjivim praksama, opasnim supstancama, a nerijetko i tragičnim ishodima. Ljudsko tijelo evolucijski je dizajnirano da čuva energiju pod svaku cijenu: tijekom stotina tisuća godina glad je bila veća prijetnja od pretilosti. Svaki pokušaj nasilnog prekida tog procesa nailazio je na žestok biološki otpor – na čitav orkestar genetski programiranih petlji koje čuvaju tjelesne zalihe energije.

U 1920-ima marketinški geniji duhanske industrije, predvođeni Edwardom Bernaysom, osmislili su kampanju „Uzmi Lucky umjesto slatkiša” (Reach for a Lucky instead of a sweet). Cigarete su promovirane kao sredstvo za suzbijanje apetita – prva masovna primjena „hacka” na ljudskom nagonu za hranom.

Uslijedila je mračna era dinitrofenola (DNP), industrijskog kemijskog spoja koji se koristio i u proizvodnji eksploziva. DNP je djelovao tako da je „otkapčao” oksidativnu fosforilaciju u mitohondrijima, čime se energija iz hrane nije pretvarala u ATP, nego izravno u toplinu. Rezultat? Ljudi su doslovno izgarali iznutra, nerijetko umirući od hipertermije s tjelesnim temperaturama iznad 42 °C, koje su izazivale denaturaciju proteina, poremećaj rada središnjeg živčanog sustava (konfuziju, konvulzije i komu), rabdomiolizu (raspad mišića), srčane aritmije, DIC koagulopatiju (poremećaj zgrušavanja krvi s trombozama i krvarenjima) te multiorgansko zatajenje. Umirali su spaljeni, ali mršavi.

Sredinom stoljeća nastupila je era amfetamina. U praksi su to bili „čarobni” supresori apetita: stimulansi koji su, preko pojačanog otpuštanja dopamina i noradrenalina, rezali glad i davali lažno-herojski osjećaj da tijelo može sve i bez kalorija. Cijena je stizala na rate – nesanica, anksioznost i razdražljivost, potom tolerancija i ovisnost, a uz to i uredan repertoar kardiovaskularnih nuspojava: od hipertenzije i tahikardije do aritmija, angine, infarkta i moždanog udara. Kod dijela korisnika stimulacijski „pogonski” efekt završavao je paranojom i amfetaminskom psihozom, pa je mršavljenje postajalo sporedna radnja u priči o raspadu zdravlja.

Ni 1990-e nisu bile bolje: zloglasni Fen-Phen (kombinacija fenfluramina i fentermina) povučen je s tržišta nakon što je otkriveno da uzrokuje teška oštećenja srčanih zalistaka.

Dijetetika i skalpeli

Kada je farmakologija zakazala, nastupilo je doba restriktivnih dijeta i invazivne kirurgije. Sedamdesete i osamdesete bile su obilježene agresivnim forsiranjem „low-fat” namirnica: masnoća je proglašena glavnim zlotvorom, kolesterol javnim neprijateljem broj jedan, a okus i sitost krpani su - bizarno, ali istinito! - šećerom, škrobom i aditivima. Police su se punile „light” jogurtima, keksima bez masnoće i pahuljicama koje su bile dijetalne otprilike koliko i kolač s dopisnom diplomom iz marketinga.

Paralelno je cvjetala kultura dijeta: kalorično brojanje, integralne žitarice i vlakna kao sveti gral, Pritikin i srodni režimi s minimalno masnoće, a zatim i kratkotrajni hitovi poput Scarsdalea, grejp dijete, „cabbage soup” varijanti, pa čak i obroci u prahu i shakeovi koji su obećavali disciplinu u čaši. Atkins je postojao (i imao svoju publiku), ali dominantna poruka epohe bila je jednostavna: jedi manje masnoće, a ako okus pati, dodaj još malo šećera. Ishod je bio ironično predvidljiv: više rafiniranih ugljikohidrata, veće glikemijsko opterećenje, češći „crash” gladi i, dugoročno, pogonsko gorivo za eksploziju pretilosti i dijabetesa tipa 2.

Posljednja linija obrane bila je barijatrijska kirurgija. U početku je dominirala ideja „smanjimo volumen”: želučana traka (gastric banding) i razne varijante podvezivanja ili „spajanja” želuca trebale su mehanički ograničiti unos hrane. Problem je što se tijelo na mehaniku brzo nauči: prsten može proklizati, erodirati ili se inficirati, a pacijenti često pronađu „meke kalorije” koje prolaze bez otpora – sladoled i čokoladno mlijeko ne trebaju puno žvakanja.

Zato su se kao standard nametnuli veći i učinkovitiji zahvati. Roux-en-Y gastric bypass nije samo smanjio želudac, nego je i preusmjerio dio tankog crijeva, kombinirajući restrikciju s djelomičnom malapsorpcijom i – što je dugo bilo podcijenjeno – snažnim hormonskim efektom (promjene GLP-1, PYY i grelina). Sleeve gastrectomy (resekcija želuca u obliku uskog „rukava”) postao je popularan jer je tehnički jednostavniji od bypassa: odstrani se velik dio želuca, a s njim i dio „grelin-fabrike”, pa apetit često padne prije nego što vaga uopće stigne shvatiti što se događa. Na drugom kraju spektra su biliopankreatična derivacija i duodenal switch – metabolički brutalno učinkoviti, ali i nutritivno zahtjevni zahvati s većim rizikom deficita vitamina i minerala.

Kirurgija, naravno, nije „brzi servis”. Donosi realne komplikacije: krvarenje, infekcije, tromboemboliju, anastomotsko curenje, strikture, žučne kamence, sindrom „dumpinga” te kronične deficite (željezo, B12, folat, vitamin D, kalcij) koji traže doživotni nadzor. U najboljem scenariju to je snažan alat uz ozbiljno praćenje, u lošem – zamjena jednog problema drugim. U svakom slučaju, ostaje grubo, mehaničko rješenje za suptilni metabolički problem.

A svo vrijeme rješenje nije ležalo ni u dijetama ni u skalpelu, nego u slini pustinjskog guštera.

Gušterski hack iz Arizone

Preokret se dogodio zahvaljujući gila-čudovištu (Heloderma suspectum), crno-žutom ljuskavom gušteru iz Arizone – životinji koja izgleda kao da je nacrtana za B–film, a završila je u udžbeniku farmakologije. Gila monster nije samo jedan od rijetkih otrovnih guštera na svijetu, nego i slučajni biokemijski dobrotvor: evolucija mu je u slini spakirala rješenje za problem koji je čovjek desetljećima rješavao krivo – moraliziranjem, dijetama i skalpelima.

Znanstvenici su u gušterovoj sluznici našli protein exendin-4, peptid koji oponaša ljudski hormon GLP-1 (glucagon-like peptide-1). Ključ je u jednoj, naizgled sitnoj razlici koja u praksi mijenja sve: dok se prirodni ljudski GLP-1 pod utjecajem enzima DPP-4 (dipeptidil–peptidaza-4, biokemijski „rezač signala”) raspada u roku od jedne do dvije minute, gušterska verzija je DPP-4 rezistentna i ostaje aktivna satima. Drugim riječima, ono što je u čovjeka kratka, prolazna poruka nakon obroka – u guštera postaje dugotrajna naredba.

GLP-1 sustav u tijelu djeluje kao sofisticirani mrežni kontroler koji upravlja s tri ključna čvora – i to na način koji istodobno pogađa šećer, želudac i „glavu”:

Gušterača – stimulira lučenje inzulina samo kada je razina šećera u krvi povišena, a pritom koči glukagon. To znači bolju kontrolu glukoze uz manji rizik opasne hipoglikemije.

Želudac – usporava peristaltiku i pražnjenje, čime se produljuje osjećaj sitosti, „izravnava” postprandijalni skok glukoze (porast šećera u krvi nakon obroka) i smanjuje onaj poznati rollercoaster gladi koji kreće sat vremena nakon obroka.

Mozak (hipotalamus i VTA) – preko centara za nagradu i apetita utišava ono što pacijenti opisuju kao „buku hrane” (food noise): stalni, opsesivni pozadinski proces koji mozak drži fokusiranim na sljedeći obrok ili visokokaloričnu nagradu. U praksi to nije „više volje”, nego manje signala koji volju troše.

Pripovijest o agonistima

Evolucija GLP-1 agonista ima narativ koji bi, u nekom paralelnom svemiru, završio u rubrici „znanost i čudovišta” – samo što ovdje monster (u obliku toksičnog guštera) stvarno postoji.

Prvo je trebalo shvatiti da ljudsko crijevo nije samo pasivna „in-and-out” cijev, nego aktivan endokrini organ s vrlo konkretnim mišljenjem o tome kada treba stati s jelom. Još davno prije gila-guštera postojala je ideja „inkretinskog učinka”: nakon obroka gušterača luči više inzulina ako glukoza uđe kroz probavni sustav nego ako se ista količina glukoze ulije izravno u venu. Netko je morao biti glasnik – a GLP-1 se pokazao kao jedan od najvažnijih. Problem je bio banalno biokemijski i brutalno praktičan: prirodni GLP-1 u tijelu traje kratko, enzimi ga izrežu brže nego što prosječan čovjek uspije izgovoriti „glucagon-like peptide”.

Onda dolazi 1990-ih trenutak u kojem biologija napravi ono što radi najbolje: pokaže da je sve već negdje riješila, samo na pogrešnoj vrsti. U slini gila-čudovišta izoliran je exendin-4 – peptid koji se ponaša kao GLP-1, ali je daleko otporniji na razgradnju. Farmakologija je dobila ključ: napraviti stabilniji analog, dovoljno dugotrajan da ima smisla u stvarnom životu, a ne samo u laboratorijskoj epruveti.

Prva velika praktična inkarnacija bila je exenatid, sintetska verzija exendina-4, koja je 2005. ušla u kliničku upotrebu pod tvorničkim nazivom Byetta. Bio je učinkovit, ali je imao jednu manu koja se u stvarnom životu računa kao tri: davao se injekcijama dvaput dnevno. To je funkcioniralo, ali nije bilo „revolucionarno” – više kao obećavajući prototip koji još traži bateriju većeg kapaciteta umjesto punjenja svakih nekoliko sati.

Sljedeći korak bio je inženjerski, a ne magijski. Liraglutid je dizajniran da se u tijelu zadrži dulje, dovoljno da prijeđe u režim jednom dnevno, i 2010. je odobren za dijabetes, a kasnije i u višoj dozi za kronično mršavljenje. Time se GLP-1 priča prvi put ozbiljno odvojila od isključivo dijabetološke niše: od „lijeka za šećer” postala je lijek koji mijenja ponašanje i apetit. Naravno, i liraglutid se primjenjivao injekcijama.

A onda je došao semaglutid – sljedeća iteracija iste ideje, podešena da traje još dulje i da se dozira injekcijom jednom tjedno. Odobren je 2017. za dijabetes kao Ozempic, a 2021. u višoj dozi za kronično mršavljenje kao Wegovy. U tom trenutku GLP-1 agonisti prestaju biti samo još jedna klasa antidiabetika: postaju platforma za sustavno preoblikovanje metabolizma i apetita.

Farmakološka znanost ovdje nije stala. Prava tehnološka barijera (i izazov za istraživače) bila je prebacivanje peptida u oralni oblik – tabletu koja se može uzimati kod kuće, bez potrebe za hladnim lancem opskrbe i bez uboda. Tako se priča o GLP-1 agonistima podigla na sljedeću razinu: pojavio se oralni semaglutid (tablete uvedene 2019., primarno za liječenje dijabetesa).

I naposljetku, najnoviji proboj na fronti stoljetne bitke za skidanje kilograma događa se upravo sada: tijekom 2025. odobren je i na tržište stavljen oralni Wegovy – tablete u dozama namijenjenima liječenju pretilosti.

Tu se krug zatvara: revolucija koja je krenula s višekratnim dnevnim injekcijama načinjenim po uzoru na sluz otrovnog gmaza završila je u svakodnevnoj, banalnoj tableti.

Trijumf SNAC tehnologije

Priča o tome kako su injekcije uspješno pretvorene u oralni oblik djelotvornog lijeka zanimljiva je zbog jednostavnosti koncepta i istodobne složenosti tehnologije potrebne da se taj koncept realizira. Glavni problem s GLP-1 lijekovima je njihova kemijska priroda: to su peptidi, lanci aminokiselina – ukratko, bjelančevine koje probava doživljava kao hranu. Za naš probavni sustav progutati peptid u pravilu je slično kao pojesti komad piletine: kiselina i enzimi u želucu rastoče ga prije nego što uopće dobije šansu ući u krvotok. Zato su dosadašnji pokušaji oralne dostave redovito zapinjali na istoj stvari: bioraspoloživost je vrlo niska, često reda veličine 1 % ili manje.

Biotehnologija je razvila rješenje zvano SNAC (sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl) amino] caprylate; salcaprozate sodium, natrij-salkoprozat). Radi se o molekularnom „štitu” koji ne radi čuda, nego vrlo preciznu kemiju u vrlo malom prostoru: mijenja lokalni mikrokoliš oko tablete. Kada tableta dotakne sluznicu želuca, SNAC privremeno podiže pH u neposrednoj blizini, neutralizira kiselinu i usporava razgradnju peptida, pa enzimi ne stignu „sažvakati” aktivnu tvar prije nego što ona dobije šansu prijeći barijeru. Uz to, SNAC pomaže da se semaglutid zadrži u obliku pogodnijem za prolazak kroz sluznicu te privremeno povećava propusnost želučane membrane – dovoljno da dio molekula prođe transcelularno u krvotok. Cijena tog trika je disciplina: oralne formulacije tipično traže uzimanje natašte i pauzu prije hrane, jer se svaka slučajna kava, doručak ili „samo gutljaj” lako pretvori u kemijski blender i sruši bioraspoloživost.

Oralni oblik lijeka umjesto injekcije nije samo kozmetička promjena. Tablete eliminiraju strah od igle, ali skidaju i golemi logistički teret: proizvodnju autoinjekcijskih penova i jednokratnih injektora, hladni lanac skladištenja i distribucije – sve ono što je godinama bilo usko grlo u opskrbi, generator plastičnog otpada i „podizač cijene” koju plaća krajnji korisnik. Tableta znači jednostavnije skaliranje, lakše propisivanje u primarnoj skrbi i veću prihvatljivost kod dijela pacijenata koji se s injekcijama nikad nisu sprijateljili.

Pogled prema 2030.: više od pukog mršavljenja

Budućnost ovog segmenta farmakologije i dijabetologije kreće se u smjeru personalizacije i proširenja indikacija. Ono što danas zovemo „lijekom za mršavljenje” sutra će se možda smatrati „metaboličkim stabilizatorom” ili čak „neuro-regulatorom”. Ako je prva generacija GLP-1 agonista ušla u povijest kao farmakološki prekidač apetita, sljedeća generacija pokušava biti ambicioznija: podešavanje cijelog sustava – glukoze, masnog tkiva, jetre, upale i nagrade u mozgu – uz što manje kolateralne štete.

Multi-agonisti („triple G”)
– već se testiraju lijekovi koji ciljaju tri hormonska receptora istovremeno (GLP-1, GIP i glukagon). Ideja je jednostavna, ali drska: umjesto da se tijelo moli da troši više i jede manje, „simulira” se hormonalni profil koji podsjeća na kombinaciju posta i fizičkog napora. GLP-1 gasi apetit i usporava želudac, GIP modulira inzulinsku osjetljivost i energetsko skladištenje, a glukagon (paradoksalno, jer ga obično vežemo uz porast glukoze) može podići potrošnju energije i utjecati na masno tkivo i jetru. U nekim studijama gubitak težine prelazi četvrtinu početne mase, što je donedavno bio teritorij kirurgije. Cijena tog „tuning” pristupa je da se nuspojave ne mogu potpuno izbjeći – samo se pokušavaju pametnije rasporediti.

Očuvanje mišića
– jedna od većih nuspojava trenutnih lijekova je sarkopenija, gubitak mišićne mase uz masno tkivo. Na vagi to izgleda kao pobjeda, ali u fiziologiji to može biti problem: mišić je metabolički skupo tkivo, a gubitak mišića dugoročno olakšava povrat kilograma i smanjuje funkcionalnu snagu. Sljedeća generacija terapija vjerojatno će se kombinirati s pristupima koji ciljaju mišićni metabolizam, s ambicijom „selektivne lipolize”: energija iz masnih zaliha uz maksimalno očuvanje mišića. Tu se spominju kandidati koji moduliraju osi miostatina i srodnih signalnih puteva, ali i „dosadne” stvari koje često ispadnu najvažnije: dovoljno proteina, trening snage i praćenje sastava tijela, a ne samo broja na vagi.

Terapija ovisnosti
– budući da GLP-1 receptori postoje u centrima za nagradu, pojavljuju se rani signali da ovi lijekovi mogu smanjivati porive vezane uz alkohol, nikotin i druge kompulzivne obrasce. Logika je elegantna: ako se može utišati nagon za nepotrebnom hranom, onda se slične dopaminske petlje možda mogu modulirati i u drugim ovisnostima. No ovdje treba hladna glava: dio podataka dolazi iz opažanja i ranih studija, a stvarna klinička priča traži ozbiljne randomizirane pokuse, jasne ishode i odgovor na neugodno pitanje – što se događa kad se lijek prekine? Ako se potvrdi učinak, to bi mogao biti prvi veliki „metabolički” lijek koji se neočekivano pretvara u neuropsihijatrijski alat.

Genska terapija i CRISPR
– dugoročni cilj je odmak od stalnog uzimanja lijeka. U teoriji se nagađa o pristupima u kojima bi stanice jetre proizvodile optimalne razine GLP-1 analoga, pretvarajući pretilost i dijabetes tipa 2 u stanje koje se trajno „popravlja” jednokratnom intervencijom. Takav scenarij zvuči kao san zdravstvenih sustava i osiguravatelja, ali ujedno otvara najteža pitanja: sigurnost (off-target efekti, imunološke reakcije), kontrola doze (što ako je „previše” i ne može se lako vratiti) i etika (tko dobiva pristup, pod kojim kriterijima i s kakvim društvenim pritiskom). Vjerojatnije je da će prve „genske” iteracije biti opreznije – dugodjelujući depoi, vektori s mogućnošću gašenja, reverzibilniji sustavi – prije nego što netko ozbiljno predloži metabolički „hard reset” jednom injekcijom.

Epilog: tišina nakon „buke hrane”

Nalazimo se u eri u kojoj pretilost prestaje biti tretirana kao moralni neuspjeh, manjak volje ili karakterne čvrstine, a postaje rješiv biotehnološki problem. To je velika kulturna promjena: nakon stoljeća u kojima je višak kilograma bio ili „krivnja” pojedinca ili, u najboljem slučaju, posljedica „loših navika”, sada se sve jasnije vidi da je riječ o tvrdo ukodiranim biološkim petljama – hormonima, živčanim krugovima nagrade, set–point mehanizmima i metaboličkim prilagodbama koje tijelo aktivira čim krene mršavljenje. Tehnologija je, barem djelomično, uspjela nadigrati evoluciju koja nas je milijunima godina pripremala za glad, dok nam je u manje od stoljeća servirala obilje.

Ipak, farmakološki prekidač apetita nije samo medicinska priča, nego i društveno-ekonomska. Ako GLP-1 agonisti postanu široko dostupni, mijenja se sve: od potražnje za ultra-prerađenom hranom do načina na koji zdravstveni sustavi planiraju prevenciju dijabetesa, kardiovaskularnih bolesti i komplikacija pretilosti. Ako pak ostanu skupi i ograničeni, riskira se nova vrsta nejednakosti – metabolička. U tom scenariju „optimizacija” postaje privilegij, a stari problemi javnog zdravstva samo dobiju novu, sjajniju ambalažu.

Tablete obećavaju lakši put, ali nisu čarolija bez cijene. Nuspojave nisu egzotične nego vrlo stvarne i prizemne: mučnina, povraćanje, proljevi ili zatvor, žgaravica, netolerancija na masniju hranu – sve to u stvarnom životu odlučuje hoće li netko lijek uzimati mjesec dana ili godinu dana. Tu su i ozbiljnije teme koje traže praćenje: žučni kamenci, pogoršanje refluksa, gubitak mišićne mase ako terapija ide bez proteina i snage te pitanje što se događa kad se lijek prekine. Metabolizam pamti. Tijelo voli povratak na staro, a biološki otpor izgubljenoj masi nije nestao, samo je privremeno utišan.

A onda dolazi ono neugodnije, ali zanimljivije: što se događa s hranom kad više nije stalna mentalna buka? Hrana je gorivo, ali i ritual, identitet, društveno ljepilo, nagrada, utjeha i povod. Ako se dio populacije „odspoji” od tog dopaminskog pogona, možda se neće dogoditi distopija, nego banalnija promjena: manje grickanja, manje impulsa, manje praznih kalorija – i više prostora za druge stvari. Ili će se pojaviti nove ovisnosti, nove kompenzacije, novi načini da se nagrada vrati kroz druga vrata.

U svakom slučaju, ovo je jedna od najvažnijih biomedicinskih priča desetljeća: tehnologija je ušla pod kožu i u mozak, mijenjajući način na koji ljudska vrsta konzumira energiju. A kad se apetit može farmakološki stišati, pravi izazov postaje pitanje koje se dugo izbjegavalo – što se, osim hrane, uopće želi pojačati.

^{Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstova u tiskanom i online-izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih i old-school grafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa.}