Znanstveni svijet već desetljećima sanja o „panaceji protiv raka“ – jednom jedinstvenom lijeku koji bi jednako učinkovito djelovao protiv melanomâ, sarkomâ, tumora mozga, bubrega, jetre, jajnika ili pluća. Takva ideja uvijek je izgledala kao prevelik zalogaj: tumori su nevjerojatno raznoliki, svaki sa svojim mutacijama i načinima skrivanja od imunosnog sustava. No čini se da je na vidiku inovativna tehnologija koja - barem u pokusima na miševima i psima - daje razloga za oprezni optimizam: mRNK cjepivo koje ne cilja na tumorske antigene, nego izravno resetira i "naoružava" vlastiti tjelesni imunosni sustav.

Rad je objavljen u uglednom časopisu Nature Biomedical Engineering, a ispitivanja na ljudima već su počela u Sjedinjenim Državama i nalaze se u fazi I kliničkog testiranja.

Dosadašnji pokušaji - prespori i preskupi

Dosad je već nekoliko tvrtki pokušalo za liječenje raka iskoristiti tehnologiju uporabe mRNK (glasnička ribonukleinska kiselina), prvi put opisanu 1961. od strane francuskih znanstvenika Jacoba i Monoda, za terapijsku primjenu razvijanu od 1990-ih, s pionirskim radovima na stabilizaciji mRNK koji su Katalin Karikó i Drewu Weismanu osigurali Nobelovu nagradu 2023., a široko usavršenu kroz razvoj suvremenih cjepiva (npr. protiv COVID-19).

Ideja je bila logična: uzme se uzorak tumorskog tkiva, genetski se sekvencira i zatim se na temelju pronađenih mutacija dizajnira personalizirano cjepivo koje trenira imunosni sustav da prepozna upravo te specifične, promijenjene proteine. To zvuči kao elegantno rješenje, gotovo kao medicina budućnosti "krojena po mjeri" pacijenta – no u praksi se nailazi na ozbiljne prepreke.

Problem je u vremenu i novcu: takav postupak "individualnog krojenja" cjepiva traje tjednima, a ponekad i mjesecima - i košta pravo malo bogatstvo jer uključuje sofisticirane sekvencijske analize, bioinformatičku obradu i proizvodnju svake pojedine serije cjepiva za samo jednog pacijenta. A pacijenti s agresivnim tumorima jednostavno nemaju luksuz čekanja; za mnoge je svaki tjedan izgubljeno vrijeme koje znači napredovanje bolesti.

Uz to, tumori su toliko raznovrsni (heterogeni) u svojoj genskoj strukturi da personalizirano cjepivo često pogodi samo mali dio mutacija, dok ostale ostaju nevidljive i omogućuju tumoru da nastavi rasti. Još jedan dodatni problem jest to što se tumorske stanice neprestano mijenjaju, pa čak i ako se u startu uspješno nacilja određeni set antigena, tumor može „pobjeći“ novim mutacijama i tako izbjeći imunosni nadzor.

Novi trik: ne loviti tumor, nego aktivirati alarm

Tim s Floridskog sveučilišta (University of Florida) pokušao je zaobići zamku heterogenosti tumora: umjesto da pokušaju naciljati svaku pojedinačnu tumorsku metu, oni su odlučili aktivirati prekidač za uzbunu u imunosnom sustavu pacijenta.

Njihovo mRNK cjepivo potiče stvaranje signalnih molekula koje aktiviraju tzv. tip-I interferone koji su prirodni kemijski glasnici, prvi „alarmni sustav“ tijela čim nešto krene po zlu. Primjerice, kada nas neki virus napadne, interferoni šire vijest, alarmiraju obrambeni sustav i mobiliziraju vojsku imunoloških stanica.

Tumori su međutim lukavi: sposobni su utišati i blokirati upravo te alarmirajuće signale i tako postaju praktički nevidljivi vlastitom imunološkom sustavu, pa se mogu nesmetano razvijati i rasti. Novo cjepivo tu blokadu razbija: potiče naše stanice da ponovno proizvode interferone i time resetira cijeli "imunološki pejzaž" oko tumora.

Rezultat je taj da na "radarskim ekranima" sustava imunološke obrane tumor više nije „hladan“ i nevidljiv, nego je obilježen kao „vruć“ i time izložen agresivnom obrambenom nasrtaju u T-limfocita i NK stanica (engl. natural killer, pripadnik limfocitne loze imunosnog sustava, "prirodni ubojica" koji prepoznaje i uništava zaražene ili tumorske stanice).

U tom procesu dolazi i do tzv. epitope spreading fenomena: imunološki sustav, kad jednom probije blokadu, počinje prepoznavati i napadati širi spektar tumorskih proteina, uključujući i one koji nisu bili unaprijed „programirani“ u cjepivu.

Miševi, psi i prvi ljudski pacijenti

Dosadašnji pretklinički rezultati na životinjama zvuče prilično impresivno. Kod miševa s melanomom, gliomom ili metastatskim tumorima kostiju, cjepivo je značajno usporilo rast ili čak potpuno eliminiralo tumore. Posebno snažan učinak pokazalo je kad se kombiniralo s tzv. checkpoint inhibitorima – postojećim imunoterapijama koje "otključavaju" T-limfocite, ali kod oboljelih osoba često nemaju dovoljan učinak jer je tumor preslabo „prepoznat“ od imunosnog sustava. Cjepivo uklanja tu "masku" i potiče bolje prepoznavanje tumora, a time i djelovanje imunoterapije.

Još zanimljiviji su pokusi na psima s tzv. prirodnim gliomima – tumorima mozga koji se kod njih javljaju spontano, baš kao i kod ljudi. Takvi psi obično žive vrlo kratko nakon dijagnoze, ali s novim cjepivom prosječno su živjeli znatno dulje.

Iako su posrijedi testiranja na relativno malim serijama životinja, rezultat je privukao pažnju jer pokazuje da stvar ne radi samo u laboratorijski uzgojenim miševima, nego i u složenijem, realističnijem biološkom sustavu kakav se vidi u prirodno oboljelih pasa.

Na temelju toga krenulo se i u prve humane pokuse. U pilot-studiji s četvero odraslih pacijenata oboljelih od glioblastoma, nakon cijepljenja uočene su brze promjene: u tumorima je registrirana povećana infiltracija imunosnim stanicama kao pouzdan znak da su tumori iz imunološko „hladnog“ prešli u „vruće“ stanje - izloženi su žestokom napadu imunosnog sustava. To je upravo ono što bi imunoterapije trebale postići (i pritom im trebaju tjedni i mjeseci za postizanje rezultata), a s cjepivom se dogodilo u roku od par dana.

Faza I – djeca s najgorim tumorima

Nedavno je i formalno pokrenuta faza I kliničkog pokusa primjene mRNK cjepiva u djece s recidivirajućim visokogradusnim gliomom i osteosarkomom (ClinicalTrials.gov ID: NCT05660408). Radi se o tzv. „basket trialu“, dakle studiji u kojoj se isti tretman testira na različitim tumorima sličnog ponašanja ("kruške i jabuke u istoj košari"), što omogućuje brže prikupljanje podataka i uvid u učinak cjepiva na tumore s različitim, ali podjednako agresivnim malignitetima. Takav dizajn je posebno važan u pedijatrijskoj onkologiji, gdje su pacijenti rijetki, a potrebe za brzim i učinkovitim liječenjem velike.

Primarni cilj - kao i kod svake kliničke faze I - još nije dokazati da cjepivo liječi, nego prije svega utvrditi je li sigurno, kakav je njegov profil nuspojava, koliko dugo se učinak može pratiti i može li se proizvodnja i primjena uopće izvesti u razumnom vremenu. Osim sigurnosnog aspekta, ispituje se i imunološka aktivnost – bilježe se biomarkeri u krvi, analiza tkiva i radiološki pokazatelji promjena u tumoru.

Ako sve to prođe i pokaže se obećavajuće, prijeći će se na fazu II u kojoj će se će pokušati odgovoriti na teža pitanja: produžuje li terapija vrijeme bez progresije bolesti, povećava li ukupno preživljenje te u kojoj mjeri može promijeniti prirodni tijek ovih izuzetno teških karcinoma kod djece.

Kakva će biti budućnost?

Premda se u medijskim naslovima koji su popratili vijest o prvim rezultatima primjene anti-tumorskog mRNK cjepiva redovito spominje „univerzalno cjepivo protiv raka“, što zvuči kao da je pronađen čarobni metak, istina je međutim i zanimljivija i prizemnija, pa i kompleksnija.

Ovo cjepivo najvjerojatnije neće jednostavno "potući i izbrisati" sve tumore niti zamijeniti sve ostale oblike liječenja. Međutim, ukoliko klinička ispitivanja potvrde dosadašnje pokazatelje učinkovitosti ove metode, moglo bi postati temelj i ključni dio kombiniranih terapija.

Njegova uloga bi se slikovito mogla opisati kao „univerzalni ključ za sve brave tumorskih vrata“ – mRNK cjepivo otvara imunosnom sustavu put prolaska do tumora i resetira (iznova uključuje) prigušene signalne putove. Takav "očišćen i dobro osvijetljen" put otvara mogućnost za znatno veću uspješnost drugih terapija (checkpoint inhibitori, CAR-T stanice, klasična kemoterapija, zračenje ili nove eksperimentalne strategije). Takav „priming“ imunosnog sustava mogao bi osigurati da standardne terapije rade brže, učinkovitije i s manje potrebnih doza.

Ako se pokaže da takav pristup radi kod različitih tumora bez potrebe za personalizacijom, to bi značilo brži start liječenja i znatno manje troškove. Umjesto čekanja tjednima na personalizirani dizajn, pacijent bi mogao dobiti gotovu injekciju u roku od par dana. To bi ujedno smanjilo pritisak na bolničke sustave, ubrzalo donošenje terapijskih odluka i omogućilo liječnicima da kombiniraju ovu platformu s drugim imunološkim i ciljanim terapijama, čime bi se otvaralo sasvim novo poglavlje onkologije.

Caveat lector (čitajmo s oprezom!)

Treba biti i realan: aktivacija interferona nosi rizik. Pretjerana stimulacija može izazvati ozbiljne nuspojave – od sistemske upale do autoimunih poremećaja. Zato su rane faze ispitivanja toliko oprezne. Osim toga, povijest istraživanja raka obilježena je desecima „obećavajućih“ terapija koje su briljirale na miševima, a onda razočarale na ljudima. Tumori kod čovjeka daleko su kompleksniji i otporniji.

Dakle, još smo godinama daleko od trenutka kad bi se ovakvo cjepivo moglo naći u bolnicama kao rutinska terapija. 

Premda nije riječ o univerzalnom čudu koje netragom briše sve tumore, novi pristup ipak je izuzetno važan, jer pokazuje da mRNK tehnologija može poslužiti ne samo za dizajniranje protuvirusnih cjepiva i personalizirane antitumorske terapije, nego i za brze, generičke intervencije koje resetiraju imunološke signale i otkrivaju podmuklo skrivene "hladne" tumore.

Ako se klinički podaci potvrde, mogli bismo dobiti novu platformu imunoterapije – „alarmno“ cjepivo koje otvara vrata, a zatim omogućuje drugim terapijama da učinkovitije i brže obave svoj posao.

Za onkologiju, to bi bio tektonski pomak. Za pacijente - nova nada. A za znanstvenike - još jedan dokaz da je rak neprijatelj koji se ne pobjeđuje frontalnim udarom, nego lukavim resetiranjem pravila igre.

^{Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstova u tiskanom i online-izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih i old-school grafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa.}