U koordiniranom istraživačkom projektu, znanstvenici iz niza europskih centara među kojima su Piza, Bruxelles, Lausanne i Sienna, predvođeni dr. Marom Suleiman, pokazali su da se ljudske beta-stanice koje su disfunkcionalne zbog dijabetesa tipa 2 mogu djelomično „oživjeti“ i vratiti svoju funkcionalnost. Te mikro-tvornice inzulina koje su prestale raditi, ponovno su se pokrenule tijekom serije pokusa koji su provedeni izvan tijela, u laboratorijskim uvjetima, što otvara novu nadu da dijabetes tipa 2 nije nužno jednosmjeran, nepovratan put prema potpunom gubitku inzulinske funkcije gušterače.

Gušterača, dijabetes i izgubljena ravnoteža

Krenimo priču s malim repetitorijem metabolizma ugljikohidrata: gušterača je žlijezda u trbuhu koja ima dvije usporedne funkcije – hormonalnu i probavnu. Unutar gušterače (koja najvećim svojim volumenom tkiva izlučuje probavne sokove u crijeva) nalaze se i Langerhansovi otočići – mikroskopske skupine stanica razbacane poput sićušnih hormonalnih otoka rasutih u moru ostalog tkiva gušterače. Svaki od tih otočića (latinski: insula) sadrži nekoliko vrsta stanica koje međusobno komuniciraju, reguliraju metabolizam i održavaju razinu šećera u krvi u preciznom, uskom rasponu. Najvažnije među njima su beta-stanice koje proizvode hormon inzulin, ključni regulator koji omogućuje da glukoza iz krvi uđe u stanice i pretvori se u energiju. Kada taj ključ prestane funkcionirati, šećer se gomila u krvotoku, a stanice ostaju gladne usprkos obilju energije oko njih. Taj paradoks – „glad usred izobilja“ – osnova je dijabetesa.

Kod dijabetesa tipa 1, beta-stanice su posve izbačene iz funkcije i nepovratno propadaju zbog autoimunog napada, jer ih vlastiti imunološki sustav pogrešno prepoznaje kao strano tkivo. U tom slučaju se nepovratno gubi sposobnost proizvodnje inzulina i terapija se oslanja isključivo na nadomještanje inzulina izvana – najčešće svakodnevnim injekcijama ili pomoću inzulinske pumpe. Uz to, pacijenti moraju neprekidno pratiti razinu glukoze, prilagođavati prehranu i fizičku aktivnost, te balansirati između opasnosti od hiperglikemije i hipoglikemije. Takav način života zahtijeva stalnu pažnju i preciznost. Moderna tehnologija poput kontinuiranih glukometara i pametnih pumpi sve više olakšava tu rutinu, ali je ne uklanja u potpunosti.

Kod dijabetesa tipa 2 priča je nijansiranija i mnogo slojevitija: beta-stanice nisu uništene, ali su iscrpljene dugogodišnjim radom pod pritiskom kronične hiperglikemije (unosa šećera u organizam u količini koju inzulin ne uspijeva "poslati" u stanice), zbog prekomjerne prehrane, viška masnoće i neprekidne niskogradne upale koja tiho tinja u tkivima. Svaki obrok s previše ugljikohidrata tjera ih na još jedan napor, svaka epizoda inzulinske rezistencije ostavlja trag. Njihov odgovor na glukozu postupno otupljuje, signalni putovi postaju zagušeni kao gradske ulice u špici, a komunikacija s ostatkom organizma – jetrom, mišićima, masnim tkivom – sve je slabija. Gušterača, premorena i zbunjena, pokušava nadoknaditi manjak prekomjernim radom, pa dolazi do začaranog kruga preopterećenja.

Ukratko, beta-stanice u tipu 2 nisu uništene nego potrošene, iscrpljene, dezorijentirane i izgubljene u metežu metaboličkih protusignala.

Eksperiment: wellness za inzulinske otočiće

No, upravo u tom metaboličkom metežu krije se i terapijska nada: istraživanje objavljeno prošlog tjedna u časopisu Science Advances pokazalo je da se dio tih iscrpljenih stanica može ponovno „probuditi“ ako im se osigura povratak u mirnije okruženje i dovoljno vremena da se oporave. To otkriće sugerira da gušterača možda posjeduje skrivenu sposobnost samopopravka, a dijabetes tipa 2 možda i nije toliko nepovratan koliko se dosad vjerovalo.

Znanstvenici su uzeli uzorke tkiva iz gušterača pacijenata-dragovoljaca s dijabetesom tipa 2 i izolirali njihove iscrpljene, nefunkcionalne Langerhansove otočiće, te ih potom držali u kontroliranim laboratorijskim uvjetima. U tom okruženju, s normalnom razinom glukoze i stabilnim sastavom hranjivih tvari, stanice su imale priliku - kao u nekom wellness centru - odmoriti se od stresnog okruženja dijabetičkog organizma. Nakon nekoliko dana, čak 60 posto otočića ponovno je počelo reagirati na glukozu i izlučivati inzulin. Drugim riječima, odmorne i osvježene spa-tretmanom, stanice su se „sjetile tko su“ i što trebaju raditi.

Ovaj fenomen istraživači nazivaju funkcionalnim oporavkom beta-stanica. Pojam opisuje sposobnost tih stanica da povrate osnovnu dinamiku odgovora na glukozu i ponovno uspostave komunikaciju sa susjednim stanicama u otočiću. U laboratorijskim opažanjima, stanice koje su se oporavile pokazale su ritmične oscilacije izlučivanja inzulina, kao i obnovljenu aktivnost unutar signalnih putova koji inače ostaju prigušeni pod kroničnim stresom. Drugim riječima, ne samo da su se ponovno „probudile“, nego su i reagirale inteligentnije – sinkronizirano, orkestrirano, kao da im se sjećanje na nekadašnji red polako vraća.

Takvo ponašanje sugerira da beta-stanice, barem djelomično, zadržavaju sposobnost samoregulacije ako im se ukloni kronični stres, oksidativna oštećenja i toksični učinci prekomjerne glukoze. Pretpostavlja se da dio mehanizma oporavka uključuje smanjenje razine upalnih medijatora i ponovnu aktivaciju gena koji kodiraju proteine uključene u sekreciju inzulina.

U preostalih 40 posto uzoraka, nažalost, nije zabilježen oporavak – što znači da su oštećenja u tim slučajevima već prešla prag povratka, bilo zbog genetske nestabilnosti, fibrotičnih promjena ili dugotrajne disfunkcije mitohondrija koja više ne dopušta regeneraciju.

Molekularni tragovi buđenja

Razlike između „probuđenih“ i „neprobuđenih“ stanica nisu bile samo funkcionalne, nego i genetske, što je potvrđeno detaljnom analizom transkriptoma – dakle, cjelokupnog skupa aktivnih gena u stanicama. Znanstvenici su između te dvije skupine usporedili razine izražaja nekoliko tisuća gena i otkrili da se 438 njih ponašalo različito. U stanicama koje su se uspjele oporaviti ponovno su se aktivirali geni odgovorni za sintezu i lučenje inzulina, regulaciju metabolizma glukoze, ali i za održavanje stabilnosti mitohondrija i energetske ravnoteže stanice. Uz to, pojačana je ekspresija transkripcijskih faktora koji su karakteristični za zdrave beta-stanice, poput PDX1 i MAFA – svojevrsnih „čuvara identiteta“ stanice.

Istodobno su se „ugasili“ ili potisnuli geni uključeni u upalne signalne puteve, osobito oni povezani s IL 1 i interferonom tipa I, kao i geni koji sudjeluju u stresnim odgovorima endoplazmatskog retikuluma. Taj „genetski tiši“ profil ukazuje da se stanice oslobađaju kroničnog upalnog pritiska i vraćaju u energetski učinkovitije, stabilnije stanje. Zanimljivo, u analizama se pokazalo da takve stanice ponovno pokazuju obrasce genske aktivnosti vrlo slične onima u zdravim donorima bez dijabetesa.

Ukratko, stanice koje su „oživjele“ ne samo da su povratile funkciju, nego i svoj molekularni identitet – kao da su skinule sloj toksičnog „stresa pamćenja“ i vratile se svojoj izvornoj, zdravijoj osobnosti.

Wellness za početak, inhibitori za nastavak

Logično je da oporavak beta-stanica postignut u laboratorijskim uvjetima ne može biti trajan ni dostatan za stvarnu regulaciju šećera u krvi. U tijelu se sve odvija u kompleksnom okruženju hormonskih signala, živčanih utjecaja i imunoloških reakcija – nešto što se u laboratorijskoj posudi ne može potpuno imitirati. Sljedeći korak istraživača stoga je bio pronaći način kako taj učinak prenijeti u samu gušteraču, dakle in vivo, u živom organizmu.

U tome im je pomogla - računalna tehnologija. Korištenjem algoritama dubokog učenja analizirali su ogromne baze podataka o genskim izrazima i metaboličkim signalima kako bi izdvojili potencijalne lijekove koji mogu izazvati slične obrasce „buđenja“ beta-stanica kakvi se događaju u laboratorijskim uvjetima.

Rezultati takve bioinformatičke pretrage pokazali su da JAK inhibitori, skupina lijekova koji blokiraju upalne signalne putove, imaju upravo taj potencijal. Kad su istraživači potom primijenili baricitinib, poznati JAK inhibitor, dijabetički otočići povećali su lučenje inzulina za 30%, dok zdravi nisu reagirali – znak da lijek djeluje selektivno, ciljajući samo oštećene stanice koje su izgubile funkciju. Taj je efekt potvrđen i u životinjskim modelima dijabetesa tipa 2, gdje je baricitinib usporio propadanje beta-stanica, poboljšao njihovu osjetljivost na glukozu i donekle očuvao fiziološki ritam lučenja inzulina.

Dijabetes kao sindrom stresa

Sve više istraživanja vidi dijabetes tipa 2 kao posljedicu kroničnog preopterećenja, a ne puki manjak inzulina. Riječ je o bolesti u kojoj tijelo godinama pokušava održati ravnotežu unatoč stalnom višku energije – kao tvornica koja radi u tri smjene bez prestanka, sve dok strojevi ne počnu pregorijevati. Beta stanice ne umiru jer su slabe, nego jer su iscrpljene neumornim radom, okružene hormonskim i metaboličkim signalima koji ih tjeraju na sve veću proizvodnju inzulina. Kad im se napokon skine teret, kad razina glukoze padne i smire se upalni procesi, neke ponovno počinju disati i proizvoditi hormon koji im je urođen zadatak.

Poruka je jasna: kod tipa 2 dijabetesa beta stanice nisu mrtve, nego iscrpljene – a iscrpljenost se, barem djelomično, može preokrenuti. No, to ne znači da će svaka gušterača reagirati isto. Uloga genetike, prehrane, dobi i ukupnog stanja organizma i dalje je presudna, a buduća istraživanja morat će razjasniti gdje je točna granica između reverzibilne i trajne disfunkcije.

Ako se pokaže da JAK inhibitori doista mogu pomoći beta stanicama da „progledaju“, dijabetes tipa 2 mogao bi postati barem djelomično reverzibilan. To ne bi bio čudesni lijek, ali bi bio značajan iskorak: terapija koja ne samo da ublažava simptome, nego pomaže samom uzroku bolesti da se povuče. U tom scenariju, budući lijekovi mogli bi djelovati kao svojevrsno „resetiranje“ sustava, vraćajući gušterači njezin izgubljeni ritam.

A dok čekamo potvrdu u kliničkim studijama i nove generacije ciljane terapije, možda bismo svi trebali svojim gušteračama ponuditi malo odmora i wellnessa -- ne u laboratoriju, nego u stvarnom životu: s manje šećera i iscrpljujućih navika, a više kretanja, sna i opuštanja.

^{Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstova u tiskanom i online-izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih i old-school grafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa.}