Već je više od trideset godina poznato da aspirin može smanjiti rizik pojave karcinoma debelog crijeva, ali tek odnedavno počinjemo detaljnije razumijevati mehanizme kojima se taj učinak odvija na molekularnoj razini.

Od ublažavanja boli do prevencije vaskularnih bolesti

Dokumentirana povijest aspirina seže preko 3500 godina unazad, još u vremena starih Egipćana koji su koristili koru vrbe za izradu uvaraka kojima su smirivali bolove i snižavali povišenu temperaturu. Kora vrbe je prirodni izvor acetilsalicilne kiseline, kemijskog spoja koji je temelj za izradu lijeka nazvanog Aspirin, kojega je kemičar Felix Hoffmann prvi puta uspješno sintetizirao kao čist spoj 1897. godine u laboratoriju farmeceutske tvrtke Bayer.

S vremenom je aspirin postao jedan od najkorištenijih lijekova na svijetu uopće, a Bayerov se zaštićeni tvornički naziv „Aspirin“ uvriježio među ljudima i počeo pisati malim slovom: postao je 'public domain', općeprihvaćeni naziv za acetilsalicilnu kiselinu, bez obzira iz koje je farmaceutske tvornice dolazio na tržište.

Nakon što je prvih pedesetak godina svoje široke primjene u medicinskoj praksi dominantno služio kao jeftin, učinkovit i dobro podnošljiv analgoantipiretik (lijek kojim se otklanjaju bolovi i smiruje vrućica) i postao neizostavna oprema ormarića s lijekovima u praktički svakom kućanstvu, tijekom 1940-ih i 1950-ih su se pojavila i prva klinička zapažanja o djelotvornosti aspirina u kardiovaskularnoj zaštiti: liječnici su počeli opažati da pacijenti koji uzimaju aspirin za ublažavanje bolova imaju manju vjerojatnost za obolijevanje i smrt od srčanih udara.

Isprva su ta izvješća bila pojedinačna, anegdotalnog karaktera, a ne rigorozno provedenih znanstvenih istraživanja, no ubrzo su se počele pojavljivati i znanstvene potvrde utemeljene na kontroliranim kliničkim i znanstvenim studijama. Prvi takav znanstveni rad koji je ukazao na pozitivnu ulogu aspirina u kardiovaskularnoj zaštiti objavljen je 1953. godine, kada je Lawrence Craven, liječnik opće prakse u Kaliforniji, objavio svoja zapažanja u časopisu Mississippi Valley Medical Journal. U tom radu Craven opisuje kako je primijetio da među njegovih 400 pacijenata koji su nekoliko godina redovito uzimali aspirin, nitko nije doživio srčani ili moždani udar, što ga je potaklo na pretpostavku da aspirin možda sprječava neželjene kardiovaskularne događaje.

Prva istraživanja

Pravi znanstveni proboj dogodio se 1970-ih i 1980-ih s nekoliko velikih kontroliranih kliničkih studija: John Vane je 1971. objavio rad u časopisu Nature, u kojem objašnjava mehanizam djelovanja aspirina, po prvi puta opisujući kako aspirin inhibira proizvodnju prostaglandina, molekula koje igraju središnju ulogu u procesima upale i zgrušavanja krvi. Taj rad, koji je Vaneu donio Nobelovu nagradu za medicinu, temeljni je znanstveni dokaz o kardiovaskularnim učincima aspirina.

Nakon toga je u još nekoliko velikih istraživanja potvrđena kardiovaskularna učinkovitost aspirina: 1974. je u Canadian Medical Association Journal objavljena prva randomizirana kontrolirana studija koja je pokazala kako se kod pacijenata koji su nakon srčanog udara počeli redovito uzimati aspirin značajno statistički smanjuje vjerojatnost ponavljanja infarkta, a druga velika randomizirana studija iz 1983. godine, objavljena u New England Journal of Medicine, pokazala je da aspirin smanjuje rizik i od prvih srčanih udara kod zdravih muškaraca.

Do kraja 1980-ih i ranih 1990-ih, dokazi su bili dovoljno jaki da zdravstvene udruge i organizacije redovito počnu preporučivati aspirin za kardiovaskularnu zaštitu; primjerice, Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) je 1989. godine službeno odobrila upotrebu aspirina za smanjenje rizika od ponovnih srčanih udara, a i u ostatku svijeta su brojne druge organizacije koje odobravaju uporabu lijekova unutar nacionalnih zdravstvenih sustava stavile aspirin na „pozitivnu listu“ prevencije vaskularnih inzulta (srčanog i moždanog udara). Tako je, nakon što je skoro cijelo stoljeće bio vodeći globalni analgoantipiretik, aspirin u zadnjih četrdesetak godina zauzeo jednak primat i u području prevencije kardiovaskularnih rizika.

U malim dozama (od 75 do 100 miligrama dnevno), aspirin može smanjiti rizik od srčanog udara smanjenjem stvaranja krvnih ugrušaka u bolesnim arterijama. Stoga se onima koji su imali srčani ili moždani udar često savjetuje da svakodnevno uzimaju aspirin kako bi spriječili daljnje stvaranje krvnih ugrušaka.

Nova protektivna uloga 

Sve izvjesnije je da pred aspirinom stoji još jedno „proljeće“: unazad dvadesetak godina se sve češće ističe njegov potencijal kao zaštitnog sredstva protiv nastanka kolorektalnog karcinoma (raka debelog crijeva i rektuma).

Ako ćemo biti precizni u kronološkom nabrajanju, treba reći da su se već krajem 1980-ih i početkom 1990-ih pojavile prve opservacijske studije koje su ukazale na moguću povezanost upotrebe aspirina i smanjenog rizika od kolorektalnog karcinoma. Međutim, tada znanstvenici još nisu uspijevali čvrsto potvrditi uzročnu vezu. Prvi znanstveni radovi koji su to uspješno povezali pojavili su se početkom 1990-ih, kada je New England Journal of Medicine izvijestio o povezanosti između korištenja aspirina i rizika od kolorektalnog raka u Australiji, što je dvije godine potom potvrdilo i istraživanje Američkog društva za rak, u kojem je utvrđeno kako redovita upotreba aspirina statistički značajno korelira s nižim rizikom od kolorektalnog karcinoma.

Za tim istraživanjima su u idućim godinama koje sežu u početak 21. stoljeća slijedili deseci opsežnih, kliničkih znanstvenih studija koje su redom potvrđivale pozitivnu vezu između korištenja aspirina i niskog rizika od raka debelog crijeva i rektuma, pa su na temelju tih rezultata donesene i prve kliničke smjernice o upotrebi aspirina kao prevencije. Tako je USPSTF, U.S. Preventive Services Task Force (nakon što je 2007. godine isprva tvrdio kako još nema pouzdanih dokaza o djelotvornosti aspirina), već 2016. ažurirao svoje smjernice, sada preporučujući nisku dozu aspirina za prevenciju kolorektalnog karcimoma kod odraslih osoba u dobi od 50 do 59 godina.

Aspirin pojačava imunološki nadzor nad tumorima

Kolorektalni karcinom je vrsta raka koja zahvaća ili debelo crijevo ili rektum. U svjetskim razmjerima, to je treća najčešća vrsta karcinoma ljudi i drugi vodeći uzrok smrti od karcinoma: prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO), kolorektalni karcinom je odgovoran za otprilike jedan od 10 svih slučajeva raka uopće. U 2020. godini zabilježeno je dva milijuna novih slučajeva raka debelog crijeva, često prekasno otkrivenih (a time s ograničenim mogućnostima liječenja). Kolorektalni karcinom je prošle godine u svijetu uzrokovao više od 950.000 smrti.

Kako je već rečeno, istraživanja snažno sugeriraju da dugotrajna redovita uporaba aspirina može spriječiti maligne bolesti debelog crijeva, jednjaka, želuca i rektuma. Nedavno su dva randomizirana ispitivanja pokazala da je aspirin učinkovit u smanjenju incidencije kolorektalnih adenoma (adenom je tip karcinoma), dodatno potvrđujući postojeće dokaze da je aspirin učinkovita kemoprevencija kolorektalnog karcinoma (CRC).

Nedavna studija objavljena u časopisu Cancer sugerira da bi aspirin mogao spriječiti kolorektalni rak jačanjem prirodnog imunološkog odgovora protiv malignih stanica. U toj studiji se analizirao ishod liječenja 238 pacijenata s kolorektalnim rakom koji su bili podvrgnuti operaciji između 2015. i 2020., od kojih su 12 posto bili redoviti korisnici aspirina.

Analizom biopsijskih uzoraka karcinomskog tkiva utvrđeno je da redoviti korisnici aspirina pokazuju manji stupanj širenja raka i veću aktivnost vlastitih imunoloških protu-tumorskih stanica od pacijenata koji nisu koristili aspirin. Daljnja laboratorijska analiza pokazala je da izloženost aspirinu povećava aktivnost proteina CD80 na imunološkim stanicama. A otprije je poznato da protein CD80 poboljšava sposobnost imunoloških stanica da prepoznaju patološki promijenjene tumorske stanice. Pacijenti s rakom rektuma koji su uzimali aspirin pokazali su više razine CD80 u zdravom rektalnom tkivu, što sugerira da aspirin stimulira imunološki odgovor organizma na tumor.

S obzirom da je u mehanizmu nastanka i širenja tumora jedna od bitnih karika i upalni proces (upala oslabljuje sposobnost imunološkog sustava da se bori protiv raka), utoliko više je interesantna uloga aspirina, jer aspirin se, podsjetimo, već skoro cijelo stoljeće masovno koristi kao učinkovit lijek za smirenje upale. Paralelna aktivacija protuupalnog i imunostimulativnog djelovanja aspirina mogla bi biti ključ za razjašnjenje njegovog učinka u prevenciji kolorektalnih karcinoma.

Kako aspirin smanjuje bol i upalu?

Analgoantipiretički učinak aspirina (njegova učinkovitost protiv bolova, upale i vrućice) prvenstveno je posljedica sposobnosti inhibiranja proizvodnje prostaglandina.

Dvije glavne izoforme enzima ciklooksigenaze (COX-1 i COX-2) potiču pretvorbu arahidonske kiseline u PGH2, prostaglandin H2, koji je osnovna molekula (prekursor) od kojih se u organizmu stvaraju daljnji prostaglandini poput PGE2, PGI2 (prostaciklin) i tromboksan A2 (TXA2). A ti prostaglandini, posebice PGE2, igraju centralnu, ključnu ulogu u procesima upale.

Aspirin djeluje na COX enzime (COX-1 i COX-2) tako što ih nepovratno inhibira acetiliranjem tzv. serinskog ostatka (Ser-530 u COX-1 i Ser-516 u COX-2: acetilna skupina se s aspirina prenosi na serinski ostatak, što blokira pristup arahidonske kiseline aktivnom mjestu na enzimima, a sve to uzrokuje blokadu pretvorbe arahidonske kiseline u PGH2.

Mehanizam djelovanja aspirina je dakle smanjenje sinteze prostaglandina putem inhibicije COX enzima koja dovodi do smanjenja proizvodnje PGH2 i posljedično tome glavnog upalnog prostaglandina PGE2, čime se sprječavaju njegova tri glavna učinka. Prvi je njegov periferni učinak: PGE2 čini osjetljivijima periferne receptore boli; smanjenjem razine PGE2, aspirin smanjuje periferni osjet boli. Drugi je centralni učinak: PGE2 djeluje u leđnoj moždini i u mozgu gdje pojačava percepciju boli u centrima za bol; smanjene razine PGE2 zbog aspirina „gase“ aktivnost centara za bol. Treći, ništa manje važan učinak je protuupalni: prostaglandini doprinose upali uzrokujući širenje krvnih žila (vazodilataciju), povećavajući vaskularnu propusnost i privlačeći imune stanice koje su odgovorne za nastanak upalnog procesa; smanjenjem proizvodnje prostaglandina aspirin smanjuje upalni odgovor imunog sustava.

Ukratko, analgetički učinak aspirina prvenstveno je posljedica njegove sposobnosti inhibiranja COX enzima, čime se smanjuje sinteza prostaglandina, posebno PGE2. Ovo smanjenje prostaglandina smanjuje osjet boli i periferno i centralno. Protuupalni učinak aspirina također doprinosi njegovim analgetičkim svojstvima.

Kako aspirin štiti srce i krvne žile?

Kardioprotektivni učinak aspirina prvenstveno je posljedica njegove antitrombocitne aktivnosti, koja smanjuje rizik od neželjenih trombotičkih događaja poput srčanih udara i moždanih udara.

COX-1, jedan od dva osnovna izo-oblika enzima ciklooksigenaze, nalazi se u trombocitima, krvnim stanicama odgovornim za procese koagulacije krvi. U trombocitima COX-1 pretvara arahidonsku kiselinu u prostaglandin H2 (PGH2), koji se zatim pretvara u tromboksan (TXA2), spoj koji je snažni aktivator i agregator trombocita i vazokonstriktor (uzrokuje sužavanje krvnih žila).

Slično kao i kod protuupalnog djelovanja, aspirin djeluje na COX-1 tako što acetilira Ser-530, čime inhibira sposobnost COX-1 da arahidonsku kiselinu pretvori u PGH2. Kao rezultat, dolazi do značajnog smanjenja proizvodnje TXA2. Smanjenje produkcije TXA2 dovodi do smanjene agregacije (nakupljanja i uzajamnog povezivanja trombocita), to jest do smanjene sposobnosti stvaranja krvnih ugrušaka. (tromba). Istovremeno, manje TXA2 znači i izostanak vazokonstrikcije, pa krvne žile ostaju dovoljno široke i prohodne, čime se smanjuje opasnost od začepljenja ugrušcima.

Za antitrombocitni učinak aspirina dovoljne su niske dnevne doze od 75-150 mg.

Ukratko, kardioprotektivni učinak aspirina prvenstveno je posljedica njegove inhibicije trombocitnog COX-1, što smanjuje proizvodnju TXA2. To dovodi do smanjene agregacije trombocita i vazokonstrikcije, snižavajući rizik od trombotičkih događaja.

Kako aspirin smanjuje rizik od nastanka karcinoma?

Molekularni mehanizmi koji stoje iza snižavanja rizika od karcinoma (tzv. kemopreventivni učinak) se također pripisuju djelovanju aspirina na enzime ciklooksigenaze.

Većini kolorektalnih tumora je svojstvena prekomjerna aktivnost COX-2, koji potiče pretvorbu arahidonske kiseline u PGH2 (prostaglandin H2). S obzirom da je PGH2 prekursor od kojega se u stvaraju daljnji prostaglandini poput PGE2, u kolorektalnim tumorima se redovito nalaze povećane količine PGE2. A kako PGE2 ima sposobnost da potiče brzi rast stanica (proliferacija) i stvaranje novih krvnih žila (angiogeneza), smatra ga se jednim od glavnih „krivaca“ za stimulaciju rasta i širenja (metastaziranja) tumora. Svojim inhibiranjem COX-2, aspirin smanjuje razinu PGE2 i blokira njegove stimulativne učinke na tumor. Aspirin je zaslužan i za inhibiranje NF-kB upalnog faktora putem blokiranja fosforilacije posredovane enzimom IkB-kinaza, čime se modulira imuni odgovor organizma na maligne tumorske stanice. 

Osim mehanizma posredovanog blokiranjem COX-enzima (koji je zajednički za analgetsko, antiinflamatorno, kardioprotektivno i antitrombotičko djelovanje aspirina), i imunomodulacijskog efekta inhibicije NF-kB, kemopreventivni učinak aspirina se objašnjava i još nekim dopunskim mehanizmima, o čijoj učinkovitosti se još uvijek provode aktivna istraživanja. 

Neke od tih mehanizama vrijedi nabrojati, a vjerojatno bi uskoro mogli postati i zasebne teme nekih budućih tekstova, nakon što budu detaljnije razjašnjeni: to su učinak aspirina na PIK3CA mutacije koje su česte u stanicama nekih tipova kolorektalnih tumora, potom utjecaj aspirina na regulaciju WNT/ β-katenina, čime se sprečava transkripcija onkogenih ciljnih molekula poput c-Myc i ciklina D1, te inhibicija ključnog regulatora rasta stanica mTOR (mammalian target of rapamycin), čime se smanjuje sinteza tumorskih proteina i proliferacija stanica raka.

Ukratko, učinak aspirina na smanjenje rizika od nastanka kolorektalnog karcinoma je složen i višeslojan: ključni mehanizmi uključuju inhibiciju COX-2 (snižavanje razine PGE2), inhibiciju NF-κB faktora (smanjenje upalnog odgovora), inhibiciju mTOR-a (sprečavanje ubrzanog rasta stanica), modulaciju WNT/β-katenina (blokiranje tumorskog bujanja), te druge protuupalne i antitrombocitne učinke. Navedeni efekti aspirina su najizraženiji u određenim podgrupama karcinoma (poput onih s PIK3CA mutacijama).

- - -

Aspirin je, kako je rečeno i u naslovu, mala tableta za velike boljke, molekula jednostavne strukture ali lijek čije se ciljne točke farmakološkog djelovanja nalaze duboko u temeljima nekoliko važnih i složenih regulatornih procesa u našem organizmu - od osjeta i percipiranja boli, preko bioloških mehanizama upale, zgrušavanja krvi, regulacije protoka kroz krvne žile, sve do imunoloških i upalnih interakcija s tumorskim stanicama i njihovom sposobnošću rasta i širenja. Čak i nakon više od stoljeća njegove masovne primjene, tek smo na početku potpunog razumijevanja nekih od procesa i biomehanizama kojima nas aspirin štiti i liječi.