Tko se ikad bavio alergijama ili astmom, dobro zna što su leukotrieni. Ovi lipidni signalni spojevi, produkti metabolizma arahidonske kiseline, odavno su poznati po svojoj ulozi u poticanju bronhokonstrikcije, povećanju vaskularne propusnosti i privlačenju upalnih stanica poput eozinofila. Ukratko, bez njih alergijske reakcije i napadaji astme ne bi izgledali ni približno tako dramatično.

Novo lice starih medijatora

No, novo istraživanje otkriva da se priča o leukotrienima proteže i izvan dišnih putova. Dva neovisna tima znanstvenika, radeći na modelima miševa, otkrila su da leukotrieni imaju i ulogu koju do sada nismo jasno prepoznali: otvaraju vrata crijevne barijere, dopuštajući alergenima iz hrane da uđu u krvotok i pokrenu lavinu događaja koja može završiti anafilaktičkim šokom.

Miševima koji su bili senzibilizirani na određeni prehrambeni alergen – poput bjelanjka ili kikirikija – istraživači su najprije davali male doze alergena kako bi izazvali reakciju. Zatim su, pomoću posebnih bojila i molekularnih markera, pratili koliko alergena uspijeva proći kroz crijevnu sluznicu u krvotok. Dio životinja dobio je prethodnu terapiju zileutonom, dok je kontrolna skupina ostala bez lijeka. Usporedbom skupina, vidjelo se da tretirani miševi imaju znatno manji prijelaz alergena u krv i slabije kliničke znakove alergije, što potvrđuje ulogu leukotriena u „otvaranju vrata” crijevne barijere.

Anafilaksija – kada alergija postane opasna po život

Najteži oblik alergijske reakcije, anafilaksija, opasna je zbog svojeg iznanadnog i brzog početka, a potencijalno je smrtonosna. Nastaje kada imunološki sustav pretjerano reagira na alergen – tvar koja je za većinu ljudi bezopasna, ali kod alergične osobe pokreće masivno oslobađanje kemijskih medijatora iz mastocita (stanice imunološkog sustava koje sudjeluju u alergijskim reakcijama) i bazofila (vrsta bijelih krvnih stanica uključenih u upalu i alergije).

Ti medijatori uključuju histamin, leukotriene i citokine, a njihovo djelovanje dovodi do naglog širenja i povećane propusnosti krvnih žila, naglog pada krvnog tlaka, otežanog disanja zbog bronhokonstrikcije i oticanja sluznica, te sistemskih simptoma koji mogu zahvatiti kožu, probavni sustav, kardiovaskularni i dišni sustav, izazivajući teško cirkulacijsko zatajenje i gušenje.

Za razliku od „običnih” alergijskih reakcija, koje mogu biti ograničene na kožu (osip, urtikarija), dišne putove (kihanje, curenje nosa) ili probavni sustav (proljev, bol u trbuhu), anafilaksija zahvaća više organskih sustava istodobno i može se pogoršavati iz minute u minutu. Najčešće ju izazivaju ubodi insekata, neki lijekovi i određene namirnice poput kikirikija, orašastih plodova, ribe, školjaka, jaja i mlijeka.

Klasično liječenje anafilaksije temelji se na hitnoj primjeni epinefrina (adrenalina), lijeka koji brzo sužava krvne žile, opušta mišiće dišnih putova i smanjuje oticanje. Epinefrin se najčešće primjenjuje intramuskularno pomoću automatskih injektora poput EpiPena, koje alergične osobe i njihovi skrbnici nose sa sobom. Uz epinefrin, liječenje može uključivati kisik, intravenske tekućine, antihistaminike i kortikosteroide, ali nijedan od tih lijekova nije zamjena za pravodobnu primjenu adrenalina.

Mastociti, crijeva i neočekivani prolaz

Ključna scena imunološkog trilera izazvanog prehrambenom (nutritivnom) alergijom odvija se u crijevima, gdje se odvija složena komunikacija između imunoloških stanica i crijevne barijere. Kada osoba s alergijom na hranu pojede problematičan sastojak – recimo kikiriki ili bjelanjak – mastociti u crijevnoj sluznici prepoznaju alergen i aktiviraju se putem specifičnih receptora za protutijela klase IgE.

Dosad smo znali da ta aktivacija dovodi do oslobađanja histamina i drugih medijatora upale, no sada se pokazalo da među tim signalnim molekulama iznimno važnu ulogu igraju i leukotrieni, koji se oslobađaju u vrlo kratkom vremenskom roku nakon kontakta s alergenom. Leukotrieni, oslobođeni iz mastocita, ne djeluju samo lokalno kao upalni signali, nego i izravno na epitelne stanice crijeva, mijenjajući spojeve između njih i povećavajući propusnost sloja koji bi inače bio čvrsta zaštitna barijera.

Posljedica? Alergeni, koji bi bez ovog mehanizma ostali zatočeni u crijevnom lumenu, sada prolaze u krvotok. Kad jednom dospiju tamo, susreću cirkulirajuća protutijela i različite imunološke stanice, što pokreće lančanu reakciju koja se brzo širi cijelim tijelom – u najtežim slučajevima dovodeći do naglog pada krvnog tlaka, poteškoća s disanjem i potpune anafilaksije.

Stari lijek, nova nada

Inhibitor 5-lipoksigenaze, zileuton, već se godinama koristi u liječenju astme jer blokira sintezu leukotriena i time smanjuje upalu i bronhokonstrikciju. U novim eksperimentima na miševima znanstvenici su ga iskoristili kako bi precizno testirali može li se spriječiti crijevna „propusnost na zahtjev“ – fenomen u kojem alergeni lakše prolaze u krvotok nakon aktivacije mastocita.

Pokus je uključivao mjerenje koncentracije alergena u krvnoj plazmi, praćenje kliničkih simptoma poput promjena disanja i krvnog tlaka, te histološku analizu crijevne sluznice nakon izlaganja alergenima. Rezultati su bili ohrabrujući: kod miševa tretiranih zileutonom, razina alergena koji su prelazili u krv bila je znatno niža, a simptomi alergijske reakcije blaži i kraće trajali.

To otvara intrigantnu mogućnost ponovne primjene postojećeg lijeka za novu indikaciju – prevenciju teških alergijskih reakcija na hranu. Međutim, put do eventualne kliničke primjene je dug i zahtjevan. Trebat će provesti rigorozna ispitivanja na ljudima, utvrditi optimalne doze za različite skupine pacijenata, provjeriti sigurnost kod kronične primjene i interakcije s drugim lijekovima, te, naravno, potvrditi učinkovitost u kontroliranim uvjetima.

Granice mehanizma

Važno je naglasiti da se ovaj leukotrienski put odnosi isključivo na alergene unesene hranom i na način na koji oni prolaze kroz crijevnu barijeru. Ubodi insekata, injekcije lijekova ili alergeni uneseni inhalacijom izazivaju anafilaksiju drugim, odvojenim biokemijskim putovima, u kojima leukotrieni možda jesu prisutni kao dio šireg upalnog odgovora, ali nemaju ključnu ulogu u samom „prijelazu“ alergena u krv. Ova distinkcija je važna jer pokazuje da potencijalne terapije temeljene na inhibiciji leukotriena ne bi imale jednaku učinkovitost kod svih tipova anafilaksije.

Alergije na hranu u stalnom su porastu, osobito među djecom, što se povezuje s promjenama prehrambenih navika, okolišnim faktorima i promjenama u mikrobiomu crijeva. Anafilaksija izazvana hranom jedan je od glavnih razloga hitnih intervencija u pedijatriji i može se razviti vrlo brzo, ponekad u roku od nekoliko minuta nakon konzumacije alergena. Razumijevanje točnih molekularnih mehanizama koji stoje iza ovih reakcija presudno je za razvoj preventivnih terapija i bolje edukacije pacijenata i roditelja.

Oprezni optimizam

Ako se pokaže da inhibicija leukotriena doista može smanjiti rizik od sistemskih reakcija kod visokorizičnih osoba, to bi moglo značiti promjenu paradigme u pristupu prevenciji – prelazak s isključivo izbjegavanja alergena na farmakološku zaštitu.

Za sada, ipak, sve ostaje na razini laboratorijskih pokusa i pretkliničkih modela. No, povijest medicine pokazuje da su upravo ovakva otkrića – gdje stari lijek dobiva novo područje primjene – često bila najbrža i najisplativija putanja do novih terapijskih rješenja, jer se preskaču godine potrebne za razvoj potpuno nove molekule i već postoji baza podataka o sigurnosti lijeka.

 - - -

^{Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstova u tiskanom i online-izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih i old-school grafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa.}