U Španjolskoj i Japanu, još u onim davnim 1980-ima i početkom 1990-ih, znanstvenici koji su proučavali DNK različitih bakterija opazili su u njihovom genetičkom kodu neobične, ponavljajuće obrasce. Te repetitivne sekvence u bakterijskom genomu nazvali su „nakupine pravilno razmaknutih kratkih palindromskih ponavljanja“ (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) i dali im akronim CRISPR.

Obećavajuće modificiranje gena

Daljnjim istraživanjima opažena je povezanost CRISPR-sekvenci s imunološkim sustavima živih organizama, a u idućim desetljećima, tijekom prijelaza 20. u 21. stoljeće, otkriveni su, definirani, a potom u laboratoriju i reproducirani biokemijski procesi za kontroliranje i mijenjanje CRISPR-a (prirodni mehanizmi „popravljanja grešaka“ u DNK), čime je CRISPR postupno pretvoren u učinkovitu laboratorijsku alatku za uređivanje gena u biljkama, životinjama, pa čak i ljudima.

Ne samo zbog ekstremno značajnih rezultata istraživanja obavljenih tijekom protekle 2023. godine, već i zbog brojnih vrhunskih genetičara i drugih znanstvenika čiji marljiv rad na praktičnoj primjeni CRISPR-a traje desetljećima, CRISPR se unutar znanstvenih krugova općenito smatra prošlogodišnjim najvećim napretkom bioloških znanosti u svijetu.

Štoviše, već sada, početkom 2024., smatra se jednom od najviše obećavajućih biotehnoloških alatki čije vrijeme u godini u koju smo upravo zakoračili tek dolazi. Ne bez argumentiranih razloga, CRISPR smo u ovom tekstu stavili na prvo mjesto tehnologija koje u godini pred nama najviše obećavaju.

Debakl južnokorejske supravodljivosti

S druge strane medalje, jaku konkurenciju u osvajanju laskave titule najznačajnijeg znanstvenog napretka u protekloj je godini CRISPR naizgled imao u revolucionarnoj inovaciji na području supravodljivosti. Ono „naizgled“ u prethodnoj rečenici pokazatelj je činjenice da se u znanosti (kao uostalom i inače u životu) nešto što se na prvi pogled učini kao velika i značajna stvar ipak ponekad pokaže beznačajnim, beskorisnim ili čak lažnim. Svjedočili smo naime kako je Internet tijekom ljeta 2023. nekoliko tjedana poludio zbog vijesti da su južnokorejski istraživači izradili materijal koji pokazuje svojstvo supravodljivosti već na sobnoj temperaturi.

Oduševljenje je ekspandiralo do te mjere da su i neki vrlo ozbiljni science-bloggeri tu vijest nazvali „najvećim otkrićem fizike uopće“. Jasno je i zašto: supravodljivost na sobnoj temperaturi znači prijenos energije praktički bez gubitaka, što automatski otvara mogućnost za izgradnju veličanstveno učinkovitih energetskih sustava i za tehnološke inovacije među kojima bi lebdeći automobili bili tek mali dio futurističkih scena kakve bismo gledali svakoga dana.

Nažalost, ubrzo je uslijedilo triježnjenje: inovacija iz Južne Koreje nije bila ni stvarna ni istinita. Stoga je hype zbog „tople supravodljivosti“ postala možda i najveća lekcija o napretku znanosti koju smo (iznova) naučili u 2023. godini: krajnji test svakoga (a posebice znanstvenog) napretka je – test vremena. U slučaju CRISPR-a, trebalo je više od 30 godina da se od prvih otkrića, preko kontinuiranog usavršavanja i poboljšavanja, pa sve do finalnog odobrenja za kliničku primjenu u liječenju genetskih bolesti dosegne titula najvećeg biotehnološkog otkrića godine, dok je „najveće“ fizikalno otkriće godine razotkriveno kao dezinformacija i laž za samo 30 dana od objavljivanja.

S dobro upamćenom poukom o testu vremena kao krajnjem arbitru u području znanosti, osvrnimo se na CRISPR i još neke od inovacija koje su – nakon što su ugledale svjetlo dana u 2023. godini – proglašene značajnim doprinosom znanstvenom i tehnološkom napretku, a odmah su i „markirane“ kao tehnologije koje bi se u 2024. tek trebale pokazati i iskazati u punom sjaju. Dakle, bacimo pogled na neke od najvećih nada i očekivanja u znanosti u godini koja je pred nama.

1. Skup, ali moćan: globalni trijumf CRISPR-a

U prosincu je američka Agencija za hranu i lijekove (FDA) odobrila prvi lijek na svijetu temeljen na CRISPR-tehnologiji. Razvijen od strane Vertex Pharmaceuticals iz Bostona i CRISPR Therapeutics sa sjedištem u Švicarskoj, lijek pod nazivom Casgevy predstavljen je kao novi tretman za bolest srpastih stanica, kroničnu tešku anemiju koja je nasljedni, genski poremećaj eritrocita, a samo u SAD-u pogađa oko 100.000 ljudi.

Bolest srpastih stanica uzrokovana je genetskom mutacijom koja utječe na proizvodnju hemoglobina, proteina koji prenosi kisik u crvenim krvnim stanicama. Abnormalni hemoglobin čini krvne stanice tvrdim i izobličuje ih u forme oblikovane poput srpa. Kada tako izobličeni i neelastični eritrociti prolaze kroz uske kapilare, mogu se prepriječiti i blokirati protok krvi kroz tijelo, uzrokujući intenzivnu bol i u nekim slučajevima smrtonosnu anemiju. O tome smo već ranije pisali (link?), pa čitatelje željne više znanja upućujemo na taj tekst.

Tretman lijekom Casgevy je složen postupak kojega se provodi u više koraka. Prvo se iz pacijentove koštane srži prikupljaju matične stanice i šalju u laboratorij, gdje onda znanstvenici koriste CRISPR kako bi u njima „isključili“ gen koji potiskuje proizvodnju fetalnog hemoglobina, podvrste hemoglobina kojega većina ljudi prestaje proizvoditi nakon rođenja, a za kojega znanstvenici još 1948. godine znaju da – za razliku od „odraslog“, zrelog hemoglobina – ne izaziva izobličavanje eritrocita u srpaste oblike. Takve genetski uređene matične stanice se putem infuzije vraćaju u tijelo, a one se nasele i razmnože u koštanoj srži, koja potom nakon nekoliko tjedana ili mjeseci počinje proizvoditi fetalni hemoglobin (koji ne izaziva izobličenje eritrocita), pa se srpaste crvene krvne stanice u krvotoku postupno zamjenjuju novim, modificiranim, što rezultira poboljšanjem opskrbe tkiva i organa kisikom, a u konačnici i smanjenjem ili nestankom simptoma teške anemije.

U idealnom slučaju, CRISPR tehnologija modifikacije gena za hemoglobin omogućit će ozdravljenje pacijenata od srpaste anemije već nakon jednokratnog tretmana. U jednom ispitivanju koje je trajalo 18 mjeseci, čak 28 od 29 pacijenata liječenih Casgevyjem nije imalo simptome srpaste anemije tijekom najmanje godinu dana.

Međutim, nakon prvih uspješnih kliničkih rezultata, na redu je već spomenuti – i presudni! – test vremena: tehnologija je inovativna i posve nova, pa još nemamo podatke dobivene nakon nekoliko desetljeća praćenja tretmana CRISPR-om.

Casgevy jeste trijumf za CRISPR (i još veći trijumf za znanost općenito), ali za sada je preskup za populaciju kojoj je namijenjen. Drugi problem je taj što je postupak liječenja presložen da bi se primijenio tamo gdje je najpotrebniji: više od 70 posto pacijenata sa srpastim stanicama živi u podsaharskoj Africi, općenito najsiromašnijem dijelu svijeta. A cijena jednoga tretmana Casgevyjem trenutno iznosi oko 2 milijuna američkih dolara, što je otprilike 2.000 puta više od BDP-a po glavi stanovnika, recimo, Burkine Faso. Štoviše, u većini tih država niti ne postoji medicinska infrastruktura potrebna za provođenje kompletnog tretmana.

Dakle, za sada je Casgevy tek „čudesni“ lijek -- koji u stvarnosti ipak nije dovoljno čudesan. Jer, kao i uvijek, pravi napredak nije u pronalasku neke inovacije; napredak je postignut ako je moguća njena optimalna implementacija. Upravo se od 2024. godine očekuje – nakon što je CRISPR tehnologija modifikacije ljudskih gena otkrivena, uspješno primijenjena, te odobrena za kliničku primjenu – da osigura daljnje razvijanje racionalnijih, inovativnijih, jednostavnijih i prije svega jeftinijih načina primjene CRISPR-a u liječenju nasljednih bolesti.

2. GLP-1 lijekovi: od dijabetesa do mršavljenja i dalje

Devedesetih godina prošloga stoljeća mali tim znanstvenika dohvatio se studiranja gigantskog guštera gila, debelog čudovišnog stvora koje sasvim dobro i zdravo živi konzumirajući manje od jednog obroka mjesečno. Kada su proučavali njegovu slinu, otkrili su da ona sadrži hormon koji je u laboratorijskim pokusima snižavao šećer u krvi i smanjivao apetit. Desetljeće kasnije, sintetička verzija te čudesne gušterske pljuvačke postala je prvi lijek te vrste odobren za liječenje dijabetesa tipa 2. Lijek je nazvan „agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu“. Budući da su tog kompliciranog naziva puna usta (pun intended!), znanstvenici ga uglavnom nazivaju jednostavno i kratko: „GLP-1“.

Tijekom 2023. godine svijet je doslovce bio potopljen plimnim valom novih lijekova iz GLP-1 skupine, koji imaju mnogo generičkih i zaštićenih naziva: danska tvrtka Novo Nordisk proizvodi i prodaje semaglutid pod zaštićenim nazivima Ozempic (odobren za dijabetes tipa 2) ili Wegovy (namijenjen za mršavljenje), a tirzepatid proizvodi tvrtka Eli Lilly pod imenima Mounjaro (dijabetes tipa 2) ili Zepbound (gubitak težine). No, bez obzira na različito nazivlje, svi ti lijekovi djeluju manje-više na isti način: oponašaju naše vlastite probavne hormone koji stimuliraju proizvodnju inzulina i signaliziraju mozgu osjećaj sitosti. U kliničkim ispitivanjima koja su prethodila masovnoj uporabi, pacijenti koji su koristili te lijekove gubili su oko 15 posto (pa i više) svoje tjelesne težine.

GLP-1 revolucija preoblikovala je medicinu i kulturu „…na načine koji su istovremeno uzbudljivi i neugodni“, napisao je glavni urednik časopisa Science u editorijalu koji je te lijekove nazvao farmakološkim otkrićem godine. Takav izbor riječi nije pretjeran: više od pola milijarde ljudi diljem svijeta živi s dijabetesom, a u nekim državama svijeta (nećemo napisati kojima, ali ćemo svi pogledati u smjeru SAD-a) više od 40 posto stanovništva je patološki pretilo. Relativno siguran lijek koji stimulira proizvodnju inzulina i smanjuje unos kalorija mogao bi napraviti ogromnu promjene u načinu i kulturi prehrane i življenja.

Naravno, nije sve besprijekorno: neki ljudi koji uzimaju GLP-1 lijekove imaju za nuspojavu mučninu, a neki počinju osjećati odbojnost prema svojoj do tada omiljenoj hrani. U rjeđim slučajevima GLP-1 lijekovi mogu izazvati paralizu želuca. Ali, godina koja je protekla u masovnom korištenju Ozempica i Wegovyja, pokazala je da pozitivni učinci ovih lijekova nadilaze nuspojave. Pa i više od toga, ti lijekovi nadilaze i vlastite primarne indikacije: pokazalo se da nisu korisni samo za regulaciju dijabetesa i gubitak težine. Tako se kliničkim ispitivanjem pokazalo kako semaglutid smanjuje učestalost srčanih i moždanih udara za 20 posto, a u drugom istraživanju su pacijenti koji su koristili GLP-1 konzumirali manje slatkiša, pili manje alkohola i jeli 40 posto više povrća. Povrh toga, čini se da GLP-1 smanjuju potrebu za nikotinom kod ovisnika o pušenju duhana, smanjuju strast za kockanjem kod ovisnika o kockanju, a kod nekih ljudi čak smanjuju i kompulzivno grizenje noktiju.

U 2023. se GLP-1 pokazala kao iznimno učinkovita skupina lijekova, a 2024. otvara još širu lepezu opcija za ispitivanje novih indikacija i dijagnoza kod kojih bi mogli biti pouzdana i djelotvorna terapija. Štoviše, u laboratorijskim ispitivanjima bi se u ovoj godini GLP-1 medikamenti mogli pokazati kao izniman alat koji pomaže znanstvenicima da detaljnije prouče i shvate vide mehanizme i načine na koje naša crijeva, metabolizam, um i snaga volje uzajamno surađuju i zajedno rade.

3. GPT i drugi generativni transformatori: što mogu, a što ne mogu veliki jezični modeli

U ožujku 2023. je OpenAI objavio najnoviju i najsofisticiraniju verziju GPT-4, tehnologije jezičnog modela koja pokreće ChatGPT. Još prije manje od dvije godine jedva da smo povremeno nešto načuli o umjetno inteligentnim chat-botovima koji uče i unapređuju svoje znanje i sposobnosti tijekom same komunikacije s korisnikom, a sposobni su samostalno „povlačiti“ reference i izvore podataka s Interneta, a danas svjedočimo globalno prisutnom eksponencijalnom širenju i sveprisutnosti zadivljujuće sposobnih AI-modela. ChatGPT je – podsjetimo se – jedan od open-source jezičnih modela u seriji GPT (Generative Pre-trained Transformer) koju je stvorio OpenAI, tvrtka koju su 2015. utemeljili Sam Altman, Elon Musk, Ilya Sutskever i Greg Brockman kao neprofitnu organizaciju „…s ciljem da unaprijedi digitalnu inteligenciju na način koji će koristiti čovječanstvu u cjelini.“

Ankete s kraja 2023. pokazuju da većina softverskih programera svakodnevno koristi AI-modele za ubrzavanje pisanja programskog koda. Sve više je evidentno da ti inteligentni alati imaju potencijal za preuzimanje nezanemarivo velikog dijela intelektualnog rada uposlenika u uredima (onako kako su mehanički roboti preuzeli – i nastavljaju preuzimati – velik dio fizičkog rada u tvornicama). Danas je činjenica da GPT-tehnologija može na notorno teškim američkim i britanskim ispitima za medicinsko licenciranje proći bolje od 75% liječnika, te postići rezultat iznad 85. percentila na LSAT-u (Law School Admission Test, prijemnom ispitu na pravne fakultete u SAD) i na američkom saveznom pravosudnom ispitu.

Pa ipak, u 2023. je ova tehnologija još uvijek balansirala na tankoj granici između teorijske korisnosti (kao fantastično uporabljivog postignuća) i praktične banalnosti (jer je i dalje za većinu svojih korisnika zapravo bila samo zabavna igračka). U 2024. se s pravom očekuje da započne ozbiljna, konkretna utilizacija većine potencijala ove moćne tehnologije temeljene na računalnim neuronskim mrežama i deep-learning algoritmima. Temelj moći velikih jezičnih modela je u njihovoj sposobnosti da transcendiraju (transformiraju) govorni jezik u druge oblike komunikacije i procesuiranja podataka – baš onako kako to činimo i mi ljudi.

Transformatore – a to je ono što slovo „T“ označava u GPT-u – možemo zamisliti kao moćne računalne alate za stvaranje ogromne „kuharice“, knjige recepata za pravljenje lingvističkog oblika komunikacije s korisnikom (govornog jezika). Te „recepte“ umjetna inteligencija koristi za „kuhanje“ originalnih, novih (a smislenih, na činjenicama utemeljenih) odgovora na bilo koji upit upućen od korisnika.

Od 2024. godine se očekuje da odgovori na pitanje koje se logično nametnulo samo po sebi: ako je umjetna inteligencija sposobna osmisliti svemoguću "kuharicu" lingvističke komunikacije koja koristi elemente govornog jezika kao „sirovinu za kuhanje“ originalnih i maštovitih tekstualnih i slikovnih "obroka", može li to isto učiniti ako joj se umjesto govornog jezika ponudi neki drugi korpus informacija? Na primjer, može li naučiti „jezik“ na kojem međusobno „razgovaraju“ molekule od kojih smo građeni… ili način na koji uzajamno komuniciraju naše stanice?

Koliko god to zvučalo nevjerojatno (sjetimo se samo koliko je prije samo nekoliko godina zvučalo nevjerojatno da ćemo svojem mobitelu moći na svojem jeziku izreći kakvu ilustraciju želimo da nam izradi, da nam napiše hrvatski sažetak kompliciranog znanstvenog rada objavljenog na portugalskom, da u par minuta izradi programski kod koji nas već tjednima muči, da nam sastavi mjesečni jelovnik – s preciznim receptima za pripremu jela! - s kalorijskim izračunom za dijetu), GPT tehnologija nije isključivo ograničena na jezične sintakse i strukture, nego je sposobna prepoznati i primijeniti strukturalne osnove bilo kojeg sustava građenog od podjedinica čije kombiniranje rezultira logičkim sklopovima.  

Jedan od najsvježijih primjera takvog transformiranja / transcendiranja sirovih podataka u logičke cjeline vidjeli smo nedavno, krajem protekle 2023. godine, kada je u časopisu Science tim istraživača objavio kako su (pomoću AI-programa AlphaFold, sustava kojega je razvio DeepMind, to jest Alphabet, to jest Google) pronašli način za korištenje transformacijske AI-tehnologije koja na temelju submolekularnih podataka o uzajamnim odnosima atoma može unaprijed predvidjeti strukturu i trodimenzionalni oblik proteina još prije nego što se uopće pokrene biokemijska reakcija koja će ih stvoriti.

To najnovije otkriće sugerira da se jezični modeli mogu koristiti i za analizu „molekularnog govora“ proteina: na temelju prepoznatih „riječi“ (i podataka vezama i odnosima među atomima u molekuli) sposobni su predvidjeti konačnu strukturu i značenje čitavih „rečenica“ (točnu formulu, građu i prostorni izgled buduće složene proteinske strukture). Samo par koraka dalje nalazi se donedavno utopijska maštarija: mogli bismo glasovno narediti nekakvom protein-GPT modulu: "Dizajniraj kemijske reakcije za sintezu molekula koje liječe Alzheimerovu / Parkinsonovu bolest... ili karcinom pluća... ili epilepsiju...".

Od transformacijske tehnologije koja je već sada sposobna mapirati i govorne jezike i komplicirane proteinske strukture realno je u 2024. godini očekivati da postane još moćniji alat za učenje i razumijevanje brojnih drugih oblika složeno strukturiranih entiteta i pojmova, pa i onih za čije shvaćanje ljudski intelekt uopće nema dovoljne kapacitete. Bit će zaista interesantno popratiti razvoj događaja na tom području u idućih godinu dana.