Dugo se smatralo da pretilost nastaje jednostavnom računicom: suvišak unosa kalorija u odnosu na potrošnju. Premda je ta logika i dalje ostala temeljna istina metabolizma, sve je više dokaza kako ta priča ima mnogo više slojeva. Neki ljudi jedu skromno, kreću se dovoljno – pa ipak, vaga pokazuje neumoljive brojke. Drugi se pak hrane skoro pa bezobrazno, ali - na užas onih kojima se kilogrami „lijepe“ - svejedno ostaju vitki.

Uzroci očito nisu samo u ponašanju. A nova studija objavljena na medRxivu ide i korak dalje: sugerira da pretilost nije jedno stanje, nego najmanje jedanaest različitih – svako s vlastitim biološkim temeljima.

Genetičko kopanje do 743 korijena

Tim znanstvenika s Broad Instituta u SAD-u proveo je najveću dosad genomsku analizu osoba s pretilošću. Više od dva milijuna ljudi različitih genetskih podrijetla bilo je uključeno u istraživanje, pri čemu su analizirani parametri poput BMI-a, opsega struka, bokova i njihovih međusobnih odnosa. Rezultat? Identificirano je 743 genetske regije koje se dovode u vezu s indikatorima pretilosti, od čega čak 86 nikada ranije nije bilo poznato.

No sama prisutnost određenih gena nije dovoljna. Znanstvenici su zato istražili kako te genetske varijacije djeluju u različitim tkivima – u jetri, masnom tkivu, gušterači, mozgu. Rezultati su otkrili kako različite grupe gena djeluju putem posve različitih bioloških putanja, što je omogućilo klasifikaciju pretilosti u jedanaest različitih, odvojenih endotipova.

Endotip nije podtip – i može ih biti više u jednoj osobi

U medicinskoj terminologiji, podtipovi bolesti (kao što su podtipovi raka dojke) obično se međusobno isključuju – pacijent ima jedan ili drugi. No pojam „endotip“ označava biološki mehanizam koji može koegzistirati s drugim mehanizmima. Drugim riječima, osoba može istovremeno imati više različitih uzroka pretilosti, pri čemu svaki u različitom stupnju doprinosi konačnom ishodu – nakupljanju viška masnog tkiva.

Klasifikacija otkrivenih endotpova uključuje, između ostalog:

• metabolički zdravu pretilost, kod koje su svi klasični zdravstveni pokazatelji (tlak, glukoza, lipidi) unutar granica, unatoč visokom BMI;
• metabolički nezdravu pretilost, s izraženim rizikom za dijabetes i kardiovaskularne bolesti;
• šest različitih tipova povezanih s inzulinskom regulacijom – što upućuje na to da inzulin nije samo hormon koji je ključan u reguliranju šećera, već i masnoća;
• endotip povezan s disregulacijom imunosnog sustava;
• endotip povezan s hormonalnom kontrolom apetita i tjelesne težine;
• endotip povezan s metabolizmom lipida.

Ono što sve te oblike povezuje jest zajednički ishod – povećana tjelesna masa – ali načini na koje do nje dolazi su toliko različiti da bi bilo znanstveno nepošteno tretirati ih kao jedno te isto stanje.

Što to znači za liječenje?

Pretilost se dosad liječila prilično uniformno: savjeti o prehrani, tjelesnoj aktivnosti, eventualno lijekovi poput orlistata (najčešće Xenical, dostupan i bez recepta kao Alli), dok su u novije vrijeme u fokus došli GLP-1 agonisti poput semaglutida (Ozempic, Wegovy), iako su dostupni samo u injekcijskom obliku. No svi koji se bave medicinom znaju da rezultati variraju. Netko će izgubiti 15 kilograma u tri mjeseca, drugi ni pola toga. Neki osjete smanjen apetit, drugi ne.

Većina stručnjaka koji se bave pretilošću – endokrinolozi, internisti, nutricionisti – tvrdi da je ovo zapravo i očekivano: ako osoba ima pretilost koja nije uvjetovana poremećajem GLP-1 signala, onda ni terapija GLP-1 agonistima neće dati puni učinak. Pritom kažu kako „...tretman nije pogrešan – samo nije pravilan za taj tip pacijenta“.

Stručnjaci koji se bave analizom populacijskih podataka i zdravstvenih strategija smatraju kako bi nova klasifikacija mogla biti osnova za personalizirani pristup: terapije koje ciljaju baš na one mehanizme koji su kod pojedinca prisutni. Primjerice, ako je prisutna kombinacija imunosne disregulacije i inzulinske rezistencije – strategija bi uključivala lijekove koji djeluju na obje osi.

Uvođenje individualiziranje medicine u liječenje pretilosti

Koncept endotipova nije nov – koristi se već u astmi, autoimunim bolestima, nekim karcinomima i kroničnim upalnim stanjima poput Crohnove bolesti ili reumatoidnog artritisa. U tim se područjima već pokazalo kako razumijevanje molekularne pozadine bolesti omogućuje ne samo bolju dijagnozu, nego i preciznije, personalizirano liječenje, s manje nuspojava i značajno boljim ishodima.

Takav pristup reducira kliničke pogreške, povećava učinkovitost terapije i omogućava razvoj lijekova koji ciljaju točno one mehanizme koji su poremećeni. Ovo istraživanje predlaže isto za pretilost – iako još nemamo klinički dostupne testove koji bi pojedincu mogli reći: „Imaš endotip 4 i 9“, konceptualni okvir je postavljen, a smjer je jasan.

Znanstvenici iz istraživačkog tima vjeruju da će neki terapijski postupci i mjere – osobito oni vezani za inzulinsku regulaciju, signalne puteve vezane uz leptin i GLP-1, te određene imunosne mehanizme – imati djelovanje na više endotipova. To ne znači univerzalni lijek, nego mogućnost razvijanja tzv. terapijskih platformi, koje se zatim fino podešavaju prema dominantnom biološkom uzorku u pacijenta.

No, autori upozoravaju kako nije isključeno da postoji i više od 11 endotpova – naprotiv, s obzirom na složenost genetske regulacije i velik broj neistraženih varijanti, broj bi se u budućnosti mogao značajno povećati. Zasad ih jednostavno nismo uspjeli razabrati zbog ograničenja u količini i raznolikosti dostupnih genetskih podataka, ali svakim novim milijunom genoma – korak smo bliže.

Pretilost kao socio-kulturološki problem

Svijet u kojem živimo često tretira pretilost kao moralni neuspjeh, kao problem volje i samodiscipline. No otkrivanje bioloških temelja razotkriva tu percepciju kao pogrešnu, štetnu i pojednostavljenu. Ako iza istog simptoma (višak masnog tkiva) stoji cijeli spektar biološki raznovrsnih uzroka, tada je jasno da isti pristup – kako u medicini, tako i u društvu – jednostavno ne može funkcionirati.

Henriette Kirchner, znanstvenica koja se bavi metaboličkom genetikom, smatra da će klasifikacija još evoluirati, ali i naglašava potrebu za oprezom: „Ideja klasifikacije u zasebne skupine ili klastere je izvrsna, ali treba je dodatno precizirati da bi imala praktičnu primjenu u klinici.“ Drugim riječima, još nemamo u planu izdavati „genetske osobne iskaznice za debljinu“ – ali smo svakako zakoračili prema toj budućnosti.

Možda ni sve prethodne studije nisu bile u pravu

Otkrićem ovih 11 endotipova otvara se i jedno posve logično – i vrlo zanimljivo – pitanje: ako su studije o pretilosti dosad gledale na nju kao jedinstveno stanje, tada je moguće da su rezultati tih studija zapravo bili „prosjek neznanja“. Istraživanja odnosa prehrane, genetike i načina života s pretilošću možda su previdjela važne međurazlike među pacijentima, jer nisu uzimala u obzir biološki kontekst pojedinog slučaja. Primjerice, osobe s pretilošću uzrokovanom hormonalnim disbalansom možda ne reagiraju jednako na prehrambene intervencije kao one kod kojih je ključni problem inzulinska rezistencija ili disregulacija imunosnog odgovora. Ako se svi svrstaju u istu skupinu, dobiveni rezultati neće precizno odražavati stvarnu učinkovitost mjere.

U tom smislu, nova klasifikacija ne samo da otvara put novim terapijama, već traži i detaljnu, temeljitu reviziju postojećih saznanja. To znači vraćanje unatrag i ponovno analiziranje starih podataka s novim pristupom – gdje ispitanici više nisu homogena masa s viškom kilograma, već heterogena skupina s različitim biološkim mehanizmima iza iste vanjske manifestacije. Ako se taj posao ozbiljno prihvati, ono što se danas smatra razočaravajućim ili nedovoljno jasnim rezultatima, moglo bi poprimiti sasvim novo značenje.

Šira slika, točniji ciljevi

Znanost o pretilosti doživljava važan zaokret – s naglaskom na molekularne mehanizme, a ne samo na tjelesnu masu. Iako će BMI još neko vrijeme ostati praktičan alat u ambulanti i statistici, očito je da brojevi na vagi nisu dovoljni za razumijevanje onoga što se u tijelu zaista događa.

Jedanaest otkrivenih endotipova pretilosti možda su tek početak – ali su dovoljno dobar razlog da prestanemo pretilost tretirati kao jednodimenzionalnu pojavu i počnemo je doživljavati kao kompleksnu mrežu međudjelujućih čimbenika koja traži nijansirani pristup. Kao što ni jedan roman ne stane u sinopsis, tako ni jedna dijagnoza ne može obuhvatiti sve razloge zašto netko ima višak kilograma.