Svaka stanica u tijelu uglavnom nosi isti genetski priručnik, pa ipak nisu iste: živčana stanica ne izgleda niti radi poput stanice jetre, gušterače, štitnjače, mišića... Razlika nije u tome što su različite stanice dobile različita izdanja DNK (dapače, svaka od njih u sebi sadrži identičnu kopiju DNK), nego što otvaraju i čitaju različita poglavlja tog priručnika ispisanog genetskim kodom. Epigenetika proučava sustav oznaka, prekidača i pakiranja koji upravlja tim čitanjem. Zvuči kao čarobni dodatak genetici, ali je zapravo preciznija, složenija i mnogo manje mistična priča.

Isti priručnik, tisuće različitih poslova

Kako rekosmo, svaka stanica ljudskog tijela nosi praktično isti genom. Neuron u mozgu, stanica kože na laktu i hepatocit u jetri imaju istu osnovnu zbirku DNK, iste kromosome i iste gene. Pa ipak, neuron prenosi električne signale, hepatocit prerađuje hranjive tvari i otrove, a stanica kože proizvodi keratin i gradi barijeru između organizma i ostatka svemira.

To je kao da su svi zaposlenici velikog poduzeća dobili isti priručnik od nekoliko milijardi slova, a potom odjel računovodstva otvara poglavlja o plaćama, služba za održavanje čita upute za popravak kotlovnice, a pravna služba se, kao i obično, bavi fusnotama pisanim sitnim fontom. Nitko ne koristi cijelu knjigu odjednom.

Osnovna razlika među stanicama zato ne leži samo u tome koje gene imaju, nego i u tome koje gene koriste, kada ih koriste i koliko intenzivno. Upravo je to područje na kojem se temelji epigenetika.

Epigenetika ne mijenja osnovni tekst DNK; ona mijenja način na koji je taj tekst organiziran, označen, dostupan i pročitan. U najjednostavnijoj usporedbi, genetika određuje koje se rečenice nalaze u knjizi, a epigenetika označava koje su stranice otvorene, koje su zalijepljene, što je podcrtano crvenom olovkom i uz što stoji poruka: „Ovo čitati samo u jetri, i to nakon ručka.“

Od četiri slova do mišića, hormona i misli

DNK je duga molekula sastavljena od četiri osnovna kemijska „slova“ nanizana u dvostruki lanac: ta slova su adenin, citozin, gvanin i timin, odnosno A, C, G i T. Njihov redoslijed nosi biološku informaciju.

Gen je odsječak toga lanca, niz slova što tvore riječ koja sadrži uputu za nastanak funkcionalnog proizvoda. U mnogim slučajevima taj je proizvod protein, ali nisu svi geni recepti za proteine: neki geni proizvode molekule RNK koje i same obavljaju regulatorne, strukturne ili druge poslove.

Kada je protein potreban, stanica najprije ne odnosi dragocjenu DNK iz jezgre u radionicu. Umjesto toga izrađuje radnu kopiju potrebne upute. Enzim RNK-polimeraza prepisuje odabrani dio DNK u glasničku RNK, odnosno mRNK. Taj se postupak zove transkripcija.

Glasnička RNK potom odlazi do ribosoma, staničnog stroja koji čita njezin zapis i prema njemu spaja aminokiseline u protein. Taj se postupak zove translacija. Transkripcija je, dakle, prepisivanje recepta, a translacija kuhanje prema toj kopiji. DNK ostaje uredno pohranjena u arhivi, daleko od masnih prstiju molekularnih kuhara.

Nastali proteini zatim obavljaju najveći dio praktičnih poslova. Neki od tih proteina su enzimi koji ubrzavaju kemijske reakcije, neki su hormoni ili receptori, neki prenose tvari, neki grade mišiće, kožu i vezivno tkivo, a neki upravljaju aktivnošću drugih gena. Između DNK i konačne osobine zato postoji cijeli lanac događaja, s mnogo mjesta na kojima se proces može pojačati, usporiti, zaustaviti ili preusmjeriti.

Gen, drugim riječima, nije žarulja izravno spojena na bateriju. Više nalikuje dijelu složene električne instalacije s prekidačima, osiguračima, prigušivačima, senzorima pokreta i barem jednim kablom za koji nitko više nije potpuno siguran kamo vodi.

Pojam stariji od dvostruke zavojnice

Epigenetika nije nova moda iz doba sekvenciranja genoma, iako se posljednjih godina pojavljuje gotovo svugdje, od znanstvenih časopisa do reklama za čajeve koji navodno „resetiraju gene“.

Naziv se veže uz britanskog biologa Conrada Hala Waddingtona. On je 1942. godine uveo pojam epigenotipa, opisujući razvojne procese koji povezuju genotip, nasljedni zapis organizma, s fenotipom, njegovim stvarnim osobinama. Bilo je to više od desetljeća prije otkrivanja strukture dvostruke zavojnice DNK. Waddingtona nije prvenstveno zanimalo lijepljenje kemijskih oznaka na gene, nego pitanje kako se iz naslijeđenog nacrta tijekom razvoja dobiva stvaran organizam.^[1]

Za objašnjenje je osmislio poznati epigenetski krajolik. Razvoj stanice prikazao je poput kuglice koja se kotrlja niz padinu prepunu udolina i raskrižja. Ovisno o putu kojim krene, kuglica završava u jednoj od dolina, odnosno postaje neuron, mišićna, krvna ili neka druga stanica. Kada jednom uđe duboko u određenu dolinu, teško se vraća na početak.

Današnje značenje riječi epigenetika uže je i molekularnije, ali nije potpuno jednoznačno. U strožem smislu označava stabilne promjene aktivnosti gena koje se mogu prenijeti pri diobi stanice, a ne proizlaze iz promjene slijeda DNK. U širem smislu obuhvaća gotovo sve mehanizme koji preko DNK, histona, kromatina i regulatornih molekula određuju dostupnost i uporabu gena.

Zbog toga epigenetika nije jedna stvar. To je obiteljsko prezime cijele skupine mehanizama, od kojih se neki međusobno slažu otprilike koliko i rodbina za blagdanskim stolom.

Kemijska kvačica na slovu DNK

Jedan od najpoznatijih epigenetskih mehanizama jest metilacija DNK.

Metilna skupina mala je kemijska oznaka sastavljena od jednog atoma ugljika i tri atoma vodika. U ljudskoj DNK najčešće se dodaje na citozin, osobito kada se on nalazi uz gvanin. Takva se mjesta nazivaju CpG-mjestima.

Rollin Hotchkiss još je 1948. godine tijekom kromatografskog razdvajanja sastavnih dijelova DNK uočio modificirani citozin, poslije prepoznat kao 5-metilcitozin.^[2] U tom trenutku nitko još nije mogao potpuno sagledati koliko će ta mala kemijska naljepnica postati važna za razumijevanje razvoja, starenja i bolesti.

Dodavanjem metilne skupine slovo C ne postaje neko drugo slovo. Redoslijed DNK ostaje isti, dakle i gen ostaje isti. Međutim, metilna skupina može otežati vezivanje proteina potrebnih za aktivaciju gena ili privući druge proteine koji dodatno zbijaju okolni kromatin.

Kada je promotor (područje na DNK lancu ispred početka gena) snažno metiliran, taj je gen često slabije aktivan ili potpuno utišan. „Često“ je ovdje važna riječ. Metilacija nije univerzalna tipka OFF. Njezino značenje ovisi o mjestu na kojem se nalazi, vrsti stanice, razvojnom trenutku i okolnim regulatornim elementima.

Velika prednost metilacije jest mogućnost kopiranja obrasca pri diobi stanice. Kada se DNK udvostruči, posebni enzimi mogu prepoznati metilirana mjesta na starom lancu i postaviti odgovarajuće oznake na novom. Tako stanica ne prenosi samo tekst DNK nego i dio uputa o tome kako ga koristiti.

Ideju da bi metilacija DNK mogla djelovati kao stabilno stanično pamćenje i održavati različita stanja aktivnosti gena tijekom razvoja jasno su 1975. formulirali Robin Holliday i John Pugh.^[3]

To objašnjava kako stanica jetre nakon diobe stvara još jednu stanicu jetre, umjesto da se njezine stanice-kćeri jednoga jutra probude uvjerene da su neuroni.

Histoni: kalemovi, brave i regulator glasnoće

Ljudska DNK toliko je duga da se ne može jednostavno ostaviti razvučena po jezgri. Omotana je oko skupina proteina koji se zovu histoni. DNK omotana oko histona tvori osnovne jedinice kromatina, nukleosome.

Najčešća usporedba opisuje histone kao kalemove oko kojih je namotana nit DNK. Ta je usporedba zgodna kao jednostavna ilustracija za tumačenje laicima, ali kalemovi oko kojih je namitan konac za šivanje uglavnom ne odlučuju treba li se dio konca upravo sada pretvoriti u inzulin ili kolagen.

Histoni imaju izbočene proteinske „repove“ na koje se mogu dodavati različite kemijske skupine. Među najpoznatijima su acetilne, metilne, fosfatne i ubikvitinske oznake. One mogu promijeniti zbijenost kromatina ili djelovati kao pristaništa za proteine koji aktiviraju, utišavaju, premještaju ili popravljaju dijelove genoma.

Vincent Allfrey, Robert Faulkner i Alfred Mirsky još su 1964. povezali acetilaciju i metilaciju histona s regulacijom sinteze RNK, postavljajući jedan od temelja današnjeg razumijevanja kromatina.^[4]

Acetilacija histona često je povezana s otvorenijim kromatinom i aktivnijim genima. Metilacija histona može značiti aktivaciju ili utišavanje, ovisno o tome na kojem se histonu i kojoj aminokiselini nalazi. Kemijska oznaka sama po sebi nije riječ nego oznaka u rečenici, a značenje dobiva tek iz konteksta.

Zbog toga je popularna predodžba o „epigenetskim prekidačima“ korisna, ali nepotpuna. Mnogi geni nemaju samo položaje ON i OFF. Više nalikuju regulatoru glasnoće koji se može podešavati od jedva čujnog šapta do heavy-metal svirke s pojačalom odvrnutim na jedanaest.

Savijanje genoma i molekule koje ne prevode ništa

Metilacija DNK i modifikacije histona najpoznatiji su mehanizmi, ali nisu cijela epigenetička priča.

Kromatin se neprestano preuređuje. Posebni proteinski kompleksi pomiču nukleosome, uklanjaju ih ili postavljaju preko regulatornih područja. Ako je promotor prekriven nukleosomom, RNK-polimeraza i regulatorni proteini teže mu pristupaju. Ako se kromatin otvori, gen postaje dostupniji.

Važna je i trodimenzionalna organizacija genoma. DNK nije spremljena kao uredno složena traka nego je savijena u petlje i prostorne domene. Dva dijela DNK koja su u linearnom zapisu udaljena stotinama tisuća slova mogu se u jezgri naći gotovo jedan uz drugi. Tako udaljeni pojačivač može doći u kontakt s promotorom određenog gena.

U regulaciji sudjeluju i brojne nekodirajuće RNK. One se ne prevode u proteine, nego mogu usmjeravati regulatorne komplekse prema određenim dijelovima kromosoma, mijenjati stabilnost drugih molekula RNK ili sudjelovati u organizaciji kromatina.

Jedan od upečatljivijih primjera jest RNK nazvana XIST. U stanicama žena ona obavija jedan od dvaju kromosoma X i sudjeluje u njegovu utišavanju. Bez takvog mehanizma stanice bi s dva kromosoma X proizvodile dvostruku količinu brojnih genskih proizvoda. Epigenetika ovdje nije kozmetička dorada genoma nego osnovno knjigovodstvo bez kojeg bi nastao priličan molekularni nered.

Zašto živčane stanice ne proizvode žuč

Tijekom ranog embrionalnog razvoja stanice postupno dobivaju različite identitete. Neke postaju dijelom živčanog sustava, druge mišića, srca, jetre ili kože. Njihov se genom pritom uglavnom ne mijenja. Mijenja se skup aktivnih regulatornih područja, dostupnost kromatina, obrasci metilacije i aktivnost regulatornih molekula.

Kada se identitet jednom uspostavi, epigenetski mehanizmi pomažu ga održavati. Neuron mora godinama čuvati aktivnima gene potrebne za prijenos živčanih signala, a utišanima brojne programe koji pripadaju drugim tkivima. Jetrena stanica, hepatocit, mora pamtiti da je hepatocit čak i nakon mnogo dioba.

Epigenom, međutim, nije isti u svim stanicama niti postoji jedan „normalni ljudski epigenom“. Postoje različiti epigenomski krajolici za različita tkiva, razvojna razdoblja i funkcionalna stanja. Projekt Roadmap Epigenomics zato nije izradio jednu kartu, nego 111 referentnih ljudskih epigenoma, uključujući podatke o metilaciji DNK, modifikacijama histona, dostupnosti kromatina i aktivnosti RNK u brojnim vrstama stanica i tkiva.^[5]

Takve karte pokazale su da je sekvenciranje genoma bilo tek otkrivanje popisa slova. Za razumijevanje onoga što stanice s tim slovima rade potrebno je znati i gdje su otvorene stranice, gdje se nalaze regulatorni elementi i koji je dio teksta aktivan u kojem tkivu.

Identitet stanice ipak nije nepovratan. U odgovarajućim laboratorijskim uvjetima diferencirane stanice mogu se vratiti u stanje nalik matičnim stanicama. Time se velik dio njihova epigenetskog programa briše i ponovno postavlja. Kuglica iz Waddingtonova krajolika, barem uz ozbiljnu pomoć molekularnog buldožera, može biti izgurana iz doline i vraćena na vrh padine.

Gdje u priču ulazi okoliš

Stanice ne žive u vakuumu. Primaju signale od hormona, živčanog sustava, hranjivih tvari, mikroorganizama, lijekova, otrova, upalnih procesa i susjednih stanica. Ti signali aktiviraju enzime i regulatorne proteine koji mogu mijenjati transkripciju, kromatin i epigenetske oznake.

Prehrana, primjerice, osigurava molekule potrebne za stvaranje metilnih skupina. Duhanski dim istodobno može izravno oštećivati DNK, izazivati upalu, mijenjati sastav stanica u tkivu i biti povezan s promjenama metilacije. Kronična upala mijenja signalne putove i aktivnost velikog broja gena. Hormoni se vežu za receptore koji potom pronalaze određena regulatorna mjesta u genomu.

Ovdje nastaje najveći prostor za pretjerivanje.

Nije svaki utjecaj okoliša epigenetski. Pad sa stuba također je okolišni događaj, ali prijelom gležnja nije epigenetska ozljeda. Čimbenik može djelovati izravno na protein, membranu, metabolizam ili organ, bez ikakve stabilne promjene načina čitanja DNK.

Jednako tako, pronalazak epigenetske razlike nakon neke izloženosti ne dokazuje da je upravo ona proizvela opaženu osobinu ili bolest. Oznaka može biti uzrok, posljedica, pokušaj prilagodbe ili samo molekularni otisak događaja koji je prošao.

Ako se, primjerice, u krvi oboljelih pronađe drukčiji obrazac metilacije, moguće je da su se promijenile oznake unutar pojedinih leukocita. Ali moguće je i da uzorak jednostavno sadrži drukčiji omjer limfocita, monocita i drugih stanica, od kojih svaka prirodno ima svoj epigenom. Epigenetička istraživanja zato traže vrlo pažljiv dizajn, a ne samo veliku tablicu CpG-mjesta i dovoljno optimističan naslov.

Jednojajčani blizanci i udaljavanje istih genoma

Jednojajčani blizanci prirodni su pokus za proučavanje odnosa genetike, okoliša i slučajnosti. Polaze s gotovo jednakim genomom, ali tijekom života ne moraju razviti iste osobine niti oboljeti od istih bolesti.

U jednom od najpoznatijih ranih istraživanja epigenoma blizanaca Mario Fraga i suradnici analizirali su 40 parova (dakle ukupno 80) jednojajčanih blizanaca u dobi od tri do 74 godine. Mlađi parovi imali su sličnije obrasce metilacije DNK i acetilacije histona, dok su se stariji blizanci, osobito oni koji su dulje živjeli odvojeno, epigenetski više razlikovali.^[6]

To ne znači da se svaki životni događaj uredno pretvara u trajnu kemijsku kvačicu na genu. Dio razlika proizlazi iz okoliša, dio iz bolesti i lijekova, dio iz razlika u sastavu analiziranih stanica, a dio iz stohastičkih procesa, molekularne verzije sitnih pogrešaka i slučajnosti koje se tijekom desetljeća nakupljaju.

Isti početni tekst, dakle, ne jamči istu izvedbu.

Glad koja je ostavila trag desetljećima

Jedan od najcitiranijih ljudskih primjera povezanosti rane izloženosti i kasnijeg epigenoma potječe iz nizozemske „gladne zime“ 1944. i 1945. godine, kada je zbog ratne blokade stanovništvo dijela Nizozemske bilo izloženo teškoj nestašici hrane.

Istraživači su desetljećima poslije analizirali osobe čije su majke gladovale u vrijeme trudnoće. Kod ljudi izloženih gladi oko vremena začeća pronašli su, približno 60 godina kasnije, manju metilaciju regulatornog područja gena IGF2 nego kod njihove neizložene braće i sestara istoga spola.^[7]

Nalaz je važan jer pokazuje da se epigenetska razlika povezana s vrlo ranom izloženošću može održati desetljećima. Ali ni on ne znači da je glad napisala jednostavnu naredbu „uključi dijabetes“ ili „skrati život“. Riječ je o povijesnoj populacijskoj studiji, a ne o kontroliranom pokusu. Ljudi nisu laboratorijski miševi, ratna glad nije izolirana varijabla, a metilacija jednog područja ne objašnjava cijelu kasniju zdravstvenu sudbinu.

Epigenetika ovdje nudi uvjerljiv mogući mehanizam kojim rani uvjeti ostavljaju dugotrajan biološki trag. Ne nudi vremeplov kojim se može nedvojbeno dokazati svaki korak od majčina obroka do bolesti njezina odraslog djeteta.

Uzrok bolesti, posljedica ili samo svjedok?

Poremećaji epigenetske regulacije jasno sudjeluju u nekim bolestima. Najbolje je istražen rak.

Tumorske stanice često imaju opsežno promijenjene obrasce metilacije, poremećene modifikacije histona i nepravilnu organizaciju kromatina. Određeni geni koji koče diobu stanice mogu biti utišani metilacijom njihovih promotora. Istodobno mogu nastati mutacije u genima koji kodiraju same epigenetske regulatore, pa stroj koji bi trebao uređivati genom počinje lijepiti oznake na pogrešna mjesta.

U takvim slučajevima epigenetska promjena može biti aktivan sudionik bolesti, a ne samo njezin trag. Na tome se temelje i neki lijekovi koji utječu na metilaciju DNK ili modifikacije histona te se koriste u liječenju određenih zloćudnih bolesti.

Kod čestih složenih bolesti, poput pretilosti, dijabetesa, hipertenzije, depresije ili neurodegenerativnih bolesti, slika je mnogo mutnija. Pronalaze se brojne epigenetske povezanosti, ali teško je razlučiti što je uzrok, što posljedica, a što popratna pojava.

Pretilost može promijeniti hormonsko i upalno okruženje te time utjecati na epigenom. Epigenetske razlike možda mogu utjecati i na metabolizam i sklonost debljanju. Oba smjera mogu djelovati istodobno, uz genetiku, prehranu, kretanje, san, lijekove, dob i društvene okolnosti.

Može li se iskustvo naslijediti?

Priča postaje posebno privlačna kada se epigenetika poveže s nasljeđivanjem trauma, prehrane ili načina života prethodnih generacija. Naslovi tada lako skliznu prema tvrdnji da su se glad, strah ili nesretan brak djeda kemijski upisali u gene unuka.

Treba razlikovati dvije vrste nasljeđivanja.

Epigenetsko stanje može se vrlo pouzdano prenositi iz jedne tjelesne stanice u njezine stanice kćeri. To je mitotsko epigenetsko nasljeđivanje i presudno je za održavanje identiteta tkiva.

Prijenos epigenetskih oznaka s roditelja na potomstvo kroz spermij ili jajnu stanicu sasvim je druga priča. U ranom embriju i tijekom nastanka spolnih stanica velik dio metilacije DNK briše se i ponovno uspostavlja. Ljudske primordijalne spolne stanice prolaze kroz izrazito opsežnu demetilaciju, upravo zato da bi se velik dio prethodnog epigenetskog programa resetirao.^[8]

Neka područja mogu izbjeći potpuno brisanje, a epigenetsko nasljeđivanje dobro je dokumentirano u biljkama i nekim životinjama. U sisavaca postoje zanimljivi eksperimentalni nalazi, ali dokazivanje pravog transgeneracijskog prijenosa vrlo je teško. Kod ljudi je još teže odvojiti epigenetski prijenos od zajedničkih gena, obiteljskih navika, socioekonomskih uvjeta, prehrane, odgoja i izravne izloženosti više generacija istom čimbeniku.

Tvrdnja da se trauma ili životna navika pouzdano prenose ljudskim potomcima kao stabilna epigenetska poruka zato je mnogo jača od trenutačnih dokaza. Zanimljiva je hipoteza. Nije gotova činjenica.

Biološki sat ispisan metilnim oznakama

Obrasci metilacije mijenjaju se s dobi. Neka CpG-mjesta postupno dobivaju, a druga gube metilne skupine. Na temelju kombinacije takvih mjesta mogu se izraditi matematički modeli koji iz uzorka krvi ili tkiva procjenjuju dob.

Steve Horvath je 2013. objavio poznati više-tkivni „epigenetski sat“, razvijen na oko 8.000 uzoraka iz 51 vrste ljudskih tkiva i stanica.^[9]

Takvi satovi danas su važno istraživačko sredstvo. Razlika između kronološke dobi i procjene dobivene metilacijom ponekad je povezana sa zdravljem, bolestima i rizikom smrtnosti. Međutim, različiti satovi mjere različite obrasce, trenirani su za različite svrhe i ne moraju isto reagirati na neku intervenciju.

Epigenetika kao novo tržište čuda

Čim je postalo jasno da je epigenom promjenjiviji od genoma, otvorio se prostor za vrlo privlačnu poruku: geni nisu sudbina, pa se odgovarajućom hranom, meditacijom, dodatkom prehrani ili jutarnjim tušem navodno može „preprogramirati DNK“.

U toj tvrdnji nalazi se zrno biologije umotano u popriličnu količinu marketinga.

Način života doista utječe na zdravlje. Prehrana, tjelesna aktivnost, san, pušenje, alkohol, stres i onečišćenje povezani su s promjenama metabolizma, hormona, imunosti, mikrobioma i aktivnosti gena. Dio tih učinaka može uključivati epigenetske mehanizme.

Ali iz toga ne slijedi da je svaki koristan učinak epigenetski, da se svaka epigenetska oznaka može namjerno kontrolirati ili da promjena oznake nužno poboljšava zdravlje. Epigenom nije upravljačka ploča dostupna preko mobilne aplikacije.

Posebno su sumnjivi komercijalni testovi koji iz jednog uzorka sline obećavaju otkriti „koji su geni uključeni“, kakva je idealna prehrana ili kako „resetirati biološku dob“. Slina je mješavina različitih stanica, epigenom je specifičan za tkivo, a većina pronađenih povezanosti nije dovoljno specifična ni uzročna za takve individualne recepte.

Ukratko, brokula je zdrava hrana i bez marketinške etikete koja tvrdi kako se njenom konzumacijom održava izravan kontakt s dugovječnošću i metiltransferazama.

Što znamo, a što još ne znamo?

Pouzdano je poznato da epigenetski mehanizmi upravljaju dostupnošću i aktivnošću gena. Nužni su za razvoj embrija, diferencijaciju stanica, inaktivaciju kromosoma X, genomsko utiskivanje i održavanje identiteta tkiva.

Poznato je i da se epigenom mijenja tijekom života. Na njega utječu razvojni programi, starenje, signali iz organizma, bolesti, lijekovi, različite izloženosti i slučajni procesi. U nekim bolestima, osobito zloćudnima, epigenetske promjene imaju jasnu funkcionalnu ulogu.

Mnogo je manje jasno koliko pojedina okolišna izloženost ostavlja specifičan i trajan epigenetski zapis, koliko je taj zapis uzrok kasnije bolesti, može li se korisno i sigurno mijenjati te u kojoj se mjeri prenosi potomcima.

Problem nije u manjku podataka. Današnja istraživanja mogu istodobno mjeriti stotine tisuća ili milijune epigenetskih mjesta. Problem je odrediti što te razlike znače.

Korelacija između metilacije i bolesti može biti poput pronalaska vatrogasaca na mjestu požara. Njihova prisutnost vrlo je povezana s vatrom, ali iz toga ne slijedi da su oni podmetnuli požar. Ponekad je epigenetska promjena piroman, ponekad vatrogasac, a ponekad samo slučajni prolaznik koji se našao na fotografiji.

Genom je partitura, a ne snimka koncerta

DNK je osnovni nacrt organizma, ali nije detaljno ispisan scenarij svake minute života. Ona određuje dostupne molekularne mogućnosti, ograničenja i sklonosti. Epigenetski i drugi regulatorni mehanizmi odlučuju koje će se od tih mogućnosti koristiti u određenoj stanici i trenutku.

Najbolja završna metafora možda nije knjiga, nego partitura.

Genom sadrži note. Epigenom dodaje oznake tempa, glasnoće i mjesta na kojima neki instrument treba utihnuti. Regulatorni proteini i RNK su dirigent i orkestar, okoliš je akustika dvorane, a slučajnost je violinist kojem usred koncerta ispadnu naočale.

Ista partitura može zvučati različito u različitim izvedbama. Ali ne može proizvesti baš bilo koju skladbu. Epigenetika nije pobjeda okoliša nad genima niti dokaz da snagom volje možemo prepisati nasljeđe. Ona je sustav koji povezuje gene s vremenom, mjestom, razvojem i životnim okolnostima.

DNK, dakle, nije kristalna kugla. Epigenom nije ni gumica kojom se DNK može izbrisati. Zajedno čine sustav kojim život iz naslijeđenog teksta neprestano odlučuje što će pročitati, gdje, kada i koliko glasno.

_Literatura

_{[1] Waddington, C. H. „The Epigenotype“. Endeavour 1, 1942.; pretisak u International Journal of Epidemiology, 2012.
[2] Hotchkiss, R. D. „The Quantitative Separation of Purines, Pyrimidines, and Nucleosides by Paper Chromatography“. Journal of Biological Chemistry 1948.
[3] Holliday, R.; Pugh, J. E. „DNK Modification Mechanisms and Gene Activity During Development“. Science 1975.
[4] Allfrey, V. G.; Faulkner, R.; Mirsky, A. E. „Acetylation and Methylation of Histones and Their Possible Role in the Regulation of RNK Synthesis“. Proceedings of the National Academy of Sciences 1964.
[5] Roadmap Epigenomics Consortium et al. „Integrative Analysis of 111 Reference Human Epigenomes“. Nature 2015.
[6] Fraga, M. F. et al. „Epigenetic Differences Arise During the Lifetime of Monozygotic Twins“. Proceedings of the National Academy of Sciences 2005.
[7] Heijmans, B. T. et al. „Persistent Epigenetic Differences Associated with Prenatal Exposure to Famine in Humans“. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2008.
[8] Guo, F. et al. „The Transcriptome and DNK Methylome Landscapes of Human Primordial Germ Cells“. Cell 2015.
[9] Horvath, S. „DNK Methylation Age of Human Tissues and Cell Types“. Genome Biology 2013.}

_{Igor „Doc“ Berecki je penzić iz Osijeka. Pobornik teorijske i praktične primjene znanosti temeljene na dokazima, nakon pedijatrijsko-intenzivističke karijere bavi se pisanjem znanstveno-popularnih tekstova, crtkanjem računalnih i old-school grafika i dizajna, zbrinjavanjem pasa i mačaka, fejsbučkim blogiranjem o životnim neistinama i medicinskim istinama, kuhanjem upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivim sviranjem bluesa.}