U anketi koju je prije nekoliko godina provelo Britansko kraljevsko društvo, najinspirativnijom znanstvenom knjigom svih vremena proglašen je Sebični gen (The Selfish Gene), čuveno djelo britanskog etologa Richarda Dawkinsa. U toj knjizi, izdanoj 1976. godine i bezbroj puta reizdavanoj i prevođenoj na desetke svjetskih jezika, Dawkins iznosi svoju teoriju o tome da molekula DNK sebično iskorištava sva živa bića (pa i ljude) kao živuće kontejnere, privremene transportne omotače unutar kojih se DNK umnožava, kopira i potom svoju kopiju prenosi na sljedeće generacije, održavajući tako vlastitu beskonačnu reprodukciju i besmrtnost. „Mi smo složeni biološki strojevi za preživljavanje molekule DNK, programirana robotska vozila za beskonačno očuvanje sebičnih molekula koje zovemo geni“, napisao je Dawkins.

No, ove godine, gotovo pola stoljeća nakon Dawkinsa, španjolski biolog Alfonso Martínez Arias u svojoj inovativnoj i provokativnoj knjizi The Master Builder sagledava tu pomalo morbidnu perspektivu iz drugoga kuta i iznosi znatno romantičniju alternativu: umjesto 'sebičnog gena' on predlaže koncept 'altruistične stanice': „Svaki organizam je sklop povezanih stanica koje uzajamno surađuju u izgradnji cjelovite žive jedinke, a zadatak gena je pohranjivanje ispravnih receptura i algoritama za proizvodnju materijala koji za te stanice osiguravaju život i funkciju“, kaže Arias.

Kimerizam Karen Keegan

Kao jedan od uvjerljivih dokaza i primjera koji podupiru njegovu teoriju da su živući organizmi - a time i identitet svake osobe - definirani uzajamnom staničnom suradnjom, dakle nisu puki biološki programirani spremnici za DNK i gene, Martínez Arias iznosi ljudski kimerizam.

Dva jajašca, svako oplođeno zasebnim spermijem, mogu se ponekad u ranim fazama razvoja u maternici spojiti i stopiti se u jednu osobu: umjesto da trudnoća koja je započeta dvostrukom oplodnjom završi uobičajenim ishodom - rađanjem dvoje djece, dvojajčanih blizanaca - rodi se samo jedno dijete, čija tkiva i organi su izgrađeni od stanica dvoje genetički različitih ljudi. Tako se primjerice u Bostonu prije šezdesetak godina rodila zdrava i vitalna djevojčica, Karen Keegan. Sve do svoje 52. godine života Karen nije imala nikakvoga razloga posumnjati da se u njoj nalaze dvije genetički različite osobe, a vjerojatno nikada ne bi ni saznala da je živući primjerak ljudskog kimerizma, pojave da jedna osoba posjeduje dvostruku genetiku, da joj nakon 50. godine zbog kronične upale nisu počeli otkazivati bubrezi i kako se stanje unatoč liječenja pogoršavalo, pojavila se potreba za transplantacijom bubrega.

Karen je srećom imala troje odrasle djece koja su joj bila voljna donirati bubreg, pa su liječnici iz transplantacijskog tima učinili uobičajena genetska testiranja kako bi vidjeli tko je od njih troje genetički najkompatibilniji kao donor bubrega. No, rezultati analize gena iz tkivnih uzoraka Karen i njene djece iznenadili su i liječnike i cijelu Kareninu obitelj: testovi su pokazali da se DNK dvoje njenih potomaka genetički uopće ne podudara s Kareninom DNK, što bi značilo da njih dvoje nisu njezina djeca. Uzimanjem novih, kontrolnih uzoraka tkiva i njihovom preciznijom genskom analizom se došlo do iznenađujućeg odgovora na tu zagonetku: Karen Keegan je kimera, genski „koktel“ sastavljen od dvije osobe, dvije različite sekvence DNK, dva genoma. Stoga analiza njene DNK može davati dva različita rezultata ovisno o tome koje stanice i tkivo su „ulovljene“ u uzorku kojega se genetički analizira.

Muhe, žabe, konji i ljudi

Martínez Arias tvrdi da sekvenca DNK nije priručnik s uputama ili fiksni plan konstrukcije za živuću jedinku, već svojevrsni univerzalni toolbox, kutija alata i materijala za istinskog arhitekta života: za stanicu. Arias, biolog rođen u Madridu, tvrdi da u molekuli DNK ne postoji ništa čime se može objasniti zašto je ljudsko srce smješteno vrhom usmjerenim prema lijevoj strani, zašto imamo po pet prstiju na šakama i stopalima ili zašto braća blizanci imaju različite otiske prstiju. „Ono što ima kontrolu nad vremenom i prostorom u organizmu nisu geni, nego stanice“, kaže on. „Stanice su one koje znaju gdje je desno a gdje lijevo i gdje na tijelu točno treba izrasti oko, rogovlje, noga ili surla.“

Arias je na Sveučilištu Cambridge proveo četiri desetljeća istražujući kako se oplođeno jajašce – jedna jedina stanica s točno određenim slijedom gena unutar svoje DNK – nastavlja dijeliti, umnožavati i naposljetku postati organizam, individua građena od milijardi stanica različitog izgleda, oblika i specijalizacije. Katedru za genetiku na Cambridgeu je napustio 2021. kako bi se pridružio Sveučilištu Pompeu Fabra u Barceloni i tamo nastavio svoja istraživanja.

„S obzirom da su geni koji su nanizani unutar molekula DNK različitih životinjskih vrsta fascinantno slični jedni drugima, često se moglo čuti pitanje kako je moguće da tako slični genomi mogu izgraditi tako različite životinje kao što su muhe, žabe, konji i ljudi. Međutim, ono što predstavlja još veću zagonetku je pitanje kako posve isti genom unutar iste životinjske vrste, štoviše u istom organizmu, može izgraditi tako uzajamno različite strukture poput oka, bubrega i pluća, sve to od jedne početne stanice, oplođenog jajašca. Odgovor se nameće sam po sebi: očito je kako DNK i u njoj zapisani geni – koji su u svakoj od tih različitih stanica uzajamno identični – ne diktiraju preusmjeravanje i diferencijaciju, nego bismo priznanje za svu toliko bogatu raznovrsnost trebali odati stanicama i njihovoj uzajamnoj suradnji“.

Neuspjelo kopiranje Copy Cata

Kao jedan od slikovitih primjera koji podržavaju njegovu teoriju, Arias se prisjeća iznenađenja koje se dogodilo 22. prosinca 2001., nakon rođenja prve klonirane mačke, nazvane Copy Cat. Njezin DNK bio je do najsitnijeg gena kopiran, identičan DNK-u „originalne“ mačke korištene za kloniranje, a koja je bila trobojna - bijela, narančasta i crna. No, njezin klonska kopija Copy Cat je imala bijelo i žuto krzno, bez ijednog traga crne boje; štoviše, ni po drugim karakteristikama nije izgledala kao svoj „kalup“ po kojem je klonirana: dva klona s potpuno identičnim genima nisu izgledala nimalo slično, što je bilo posve suprotno očekivanjima.

Ta neuspješnost u „proizvodnji“ identične klonske kopije putem doslovnog kopiranja DNK sekvencije nastavila se i u svim narednim pokušajima kloniranja mačaka, pasa, ovaca... Posljedično tome, američka tvrtka koja se planirala obogatiti prodajom klonova kućnih ljubimaca, Genetic Savings & Clone, morala je 2006. godine proglasiti bankrot i staviti lokot na vrata firme. „Ljudi nisu željeli mačku ili psa koji imaju iste gene kao njihova prethodna mačka ili pas; htjeli su kloniranu verziju koja izgleda potpuno isto i ponaša se na isti način kao njihov pokojni kućni ljubimac“, kaže Martínez Arias. „A to je, pokazalo se, jednostavno nemoguće postići čak ni doslovnim kopiranjem cjelokupne sekvencije DNK.“

Martínez Arias u svojoj knjizi citira poznatu rečenicu svog britanskog kolege biologa Lewisa Wolperta (1929.-2021.): „Nije rođenje, brak ili smrt, već gastrulacija ono što je uistinu najvažniji događaj u vašem životu.“ Pritom jednu od početnih faza embrionalnog razvoja -gastrulaciju- slikovito opisuje kao 'savršeno koreografirani ples stanica'.

Gastrulacijska stanična koreografija

Ples stanica? O čemu je tu riječ?

Nakon što se spermij i jajna stanica spoje u prvobitnu početnu stanicu (zigota) iz koje će se tijekom embrionalnog razvoja razviti cijela živuća jedinka, već nakon samo pola sata ta stanica se po prvi puta podijeli na dvije identične kopije i potom nastavi dijeliti dok se otprilike 14 dana potom ne formira grudica od oko 400 stanica (blastula).

Unutar te mikroskopske gomilice stanica tada započinje gastrulacija, svojevrsno koreografsko raspoređivanje, 'stanični ples' koji traje oko šest dana tijekom kojih se stanice grupiraju, preraspodjeljuju i mijenjaju. Cijela gastrulacijska 'koreografija' završava tako da prvobitna sićušna stanična kuglica postane gastrula, prva skica buduće jedinke: u toj 20 dana staroj staničnoj strukturi već se razlikuju tri temeljne prostorne osi buduće životinje ili čovjeka: jasno se nazire što je lijevo i desno, što je gore i dolje, što su trbuh i leđa.

Naravno, zbog očitih fizičkih i etičkih prepreka za izravno promatranje ovoga procesa kod ljudi, prvi dani staničnog razvoja ljudskog embrija su donedavno bili nedostupni proučavanju gastrulacije, pa su zaključci o tome donošeni na temelju studija provedenih na mikroskopiranju embrionalnog razvoja oplođenih jajašaca laboratorijskih životinja.

Gastruloidi kao model stanične komunikacije

Međutim, Martínez Arias je sa svojim timom u Cambridgeu 2020. godine prevladao te poteškoće genijalnom alternativom: Španjolac i njegovi kolege su iskoristili par dana stare embrionalne grudice tkiva, dobivene kao ostatke neuspješnih oplodnji iz klinika za liječenje neplodnosti. Na te početne embrionalne matične stanice su u epruvetama primijenili stimulativne kemijske 'koktele' koji su ih potakli na formiranje trodimenzionalnih struktura sličnih onima koje se stvaraju kao rezultat prave gastrulacije. Uspjeli su stvoriti živi model gastrulacijskog zametka od ljudskih stanica, ali bez formiranih začetaka mozga i placentarnog tkiva. Taj fascinantni uspjeh objavljen je u časopisu Nature.

Arias i suradnici opisuju kako te tkivne strukture (nazvane gastruloidi) svojim izgledom, rasporedom stanica u prvobitna tkiva i načinom prostornog oblikovanja oponašaju ljudski embrij. Po prvi puta u povijesti biologije se u laboratoriju mogao promatrati i pratiti proces vrlo sličan onome što se događa u majčinoj utrobi: savršena koreografija u kojoj stanice komuniciraju jedna s drugom putem kemijskih signala i na kraju zauzimaju svoje mjesto kao da znaju točno ono gdje im je bilo odredište i koje im je tamo uloga i cilj.

Time je, kaže Martínez Arias, „…nedvosmisleno dokazano da su stanice pravi arhitekti i graditelji organizma, odnosno da u DNK ne postoji uputa i nacrt koji bi stanice usmjeravao na ono što izgrađuju, nego stanice same uzajamno 'iskomuniciraju' tu izgradnju. Ta sposobnost samoorganiziranja i altruistične razmjene kemijskih informacija mogla bi biti temeljno svojstvo svih živih stanica.“

Stanice koje znaju čitati i brojati

Još jedan od dokaza koji govore u prilog Ariasovoj hipotezi o 'altruističnim stanicama' dala je biologinja Susanne van den Brink, koja je otkrila da stanice znaju brojati. Naime, u svojim eksperimentima sa embrionalnim matičnim stanicama, dokazala je da gastruloidi nastaju samo ako se pri njihovoj kemijskoj stimulaciji koristi točno određeni broj stanica: oko 400. Ako ih ima manje od 400 ili ih pak ima veći broj, 'ples gastrulacije' neće započeti. Sve te stanice u svojoj jezgri imaju istu molekulu DNK, ali nakon što uzajamno izmijene kemijske signale, neke stanice će iz svoje DNK 'očitati' samo nekoliko segmenata specijaliziranih za određene zadatke, dok će druge stanice očitati druge segmente i početi svoj rad na posve drugim zadacima: stanice će započeti svoju diferencijaciju.

Ta diferencijacija je i formalna i funkcionalna, pa će stanice početi izgledati uzajamno drukčije, a i različito će se ponašati u svojoj funkciji, pa će se čak i prostorno grupirati prema svojem izgledu i specijalizaciji, formirajući začetke primarnih tkiva i organa u gastruli. Rezultat diferencijacije će biti taj da na kraju embrionalnog razvoja stanice mozga neće izgledati ni funkcionirati nimalo kao što izgledaju i funkcioniraju stanice jetre, unatoč tome što imaju potpuno isti DNK i potječu iz iste prvobitne stanice - oplođenog jajašca.

„Gastruloidi su dokaz da konfederacija stanica ima sposobnost surađivati, tumačiti signale jedne od drugih i iz svoje okoline, te su sposobne birati koje će gene koristiti i u kojem trenutku će ih očitavati“, kaže i ponavlja još jednom: „Geni i DNK nisu diktatori našeg identiteta, DNK nije sebični zapovjednik naše sudbine. Mi smo produkt altruistične uzajamne suradnje naših stanica. Premda još uvijek ne znamo mnogo o tome kako su stanice organizirane da selektivno očitavaju svoj genom iz DNK, znamo da se odgovori nalaze tamo i da se počinju manifestirati u staničnim organoidima nalik na embrije. Stoljeće koje je već u tijeku jest, i još će više biti, stoljeće stanice”, najavljuje Arias.