Anestezija, čarobno stanje između sna, smrti i SF-a, desetljećima se tretirala kao univerzalno iskustvo – svi spavaju, svi se bude, svi jednako „ne osjećaju ništa“.

Osim što nije tako.

Posebno kad u priču uvedemo pitanje spolnih razlika. Spol je (pre)često zanemarivan faktor u dizajnu istraživanja i primjeni medicinske tehnologije. To jeste nepoštena, ali uvriježena činjenica. Tek je u zadnjih par desetljeća počela rasti svijest o važnosti uključivanja spolno raznolike populacije u biomedicinska istraživanja.

U tih nekoliko desetljeća skupio se priličan broj kliničkih opažanja i istraživačkih dokaza koji sve ozbiljnije dovode u pitanje uvriježenu pretpostavku da smo svi jednako osjetljivi na anesteziju - i žene i muškarci (a da me se ne optuži za nedostatak woke-osviještenosti, ovo važi i za sve they/them osobe koje se rodno alternativno ili fluidno izjašnjavaju… ovisno jesu li genetski muškog ili ženskog spola i kakvog su hormonalnog statusa).

Anestezija je složeni neurofarmakološki fenomen u kojem se lijekovima privremeno isključuju osjetne, motoričke i kognitivne funkcije – a kako smo već uvodno napomenuli, sve češće se postavlja pitanje kojim će se baviti i ovaj tekst: jesu li muškarci i žene jednako osjetljivi na anesteziju?

Spoiler alert: Nisu. Uopće.

Miševi u bolovima

Kao i obično kada se stvari krenu ozbiljnije znanstveno proučavati, prvo se krene s ispitivanjima i pokusima na laboratorijskom materijalu i životinjama. Uzmimo, primjerice (a koga drugoga?) - miševe. Znanstvenici su u studiji objavljenoj u PNAS-u (2024.) otkrili da ženke tih malih glodavaca trebaju više inhalacijskog anestetika da bi „zaspale“, jer njihovi hipotalamički neuroni – oni što reguliraju san – slabije reagiraju. A krivac (ili spasitelj – ovisi kojeg ste mišjeg spola) je, izgleda, testosteron, koji kod mužjaka povećava osjetljivost na anesteziju. Ukratko, muške miševe je lakše poslati u zemlju snova.

Istraživanja na životinjskim modelima sugeriraju da estrogeni receptori, posebno ERα u medijalnom preoptičkom području (MPA) mozga, igraju ključnu ulogu u regulaciji osjetljivosti na anestetike kod muškaraca. Kada se u pokusima kod muških miševa inhibirala funkcija ovih receptora, „muška osjetljivost na anesteziju“ se izjednačila s osjetljivošću ženki.

Kod ljudi je priča složenija i utoliko uzbudljivija: žene se brže bude iz opće anestezije, brže im se vraćaju kognitivne funkcije (brže „dolaze k sebi“), ali imaju i veći rizik da tijekom operacije ostanu djelomično svjesne – iako je to vrlo teško konkretno dokazati, jer ih korištenje uobičajenih aparata za monitoriranje svijesti ne uspijeva zabilježiti: standardni elektroencefalografski (EEG) pokazatelji ne bilježe nikakvu spolnu razliku. Možda zato što su napravljeni po mjeri prosječnog, tipičnog čovjeka – a znamo kako to obično znači da su izrađeni, normirani i baždareni na populaciji mladih zdravih bijelih muškaraca, najčešće studenata medicine ili vojnika, zbog njihove dostupnosti i spremnosti na sudjelovanje u istraživanjima.

EEG-monitoring: alat za „brisanje“ spolnih razlika

Srećom, uvođenjem sofisticiranijih sustava za anestezijsko EEG-praćenje postignut je značajan iskorak prema preciznijem i sigurnijem pristupu u anestezijskom vođenju pacijenata. Nedavna su istraživanja pokazala izvanredne rezultate u dječjoj, pedijatrijskoj populaciji, ali potencijal anestezijskog EEG-monitoriranja nadilazi dobne granice i otvara vrata personaliziranoj anesteziji koja uzima u obzir individualne neurofiziološke razlike, uključujući i one povezane sa spolom.

Kako je već rečeno, tradicionalni protokoli anestezije nerijetko zanemaruju spolne razlike u utjecaju anestetika, njihovoj farmakokinetici i farmakodinamici, pa žene za postizanje iste dubine anestezije često zahtijevaju veće doze anestetika (npr. propofola) od muškaraca, ali se brže bude iz anestezije. Ipak, unatoč tome, standardne anesteziološke smjernice rijetko prilagođavaju doze anestetika prema spolu, što kod žena može dovesti do predoziranja ili suprotno tome - nedovoljne anestezije.

Ovdje „uskače“ spomenuti EEG-monitoring, koji omogućuje real-time uvid u moždanu aktivnost pacijenta tijekom anestezije (ukratko, daje podatke o dubini nesvijesti). Time omogućuje anesteziolozima da prilagode dozu anestetika prema stvarnim potrebama pacijenta, umjesto da se oslanjaju na generalizirane protokole. Na taj način, EEG-monitoring može pomoći u neutraliziranju spolnih razlika u odgovoru na anestetike.

Opioidi, enzimi, alkohol i (ne)osjetljivost

Kada je riječ o lijekovima za otklanjanje boli (analgeticima), stvari postaju još zanimljivije – i još nepoštenije. Žene su osjetljivije na opioide (fentanil, morfin, oksikodon, kodein…), što znači da im za jednaku razinu analgezije treba i do 30% manja doza opiodnih analgetika u odnosu na muškarce.

Istodobno, žene brže metaboliziraju mnoge lijekove zahvaljujući povećanoj aktivnosti enzima kao što je CYP3A4. Zbog toga lijek može prije „ishlapiti“, što dodatno komplicira doziranje. Kao da vozite brz automobil koji troši malo goriva, ali ima rezervoar veličine čašice jogurta… i dok vi stalno morate dolijevati, netko s traktorom (ali i velikim rezervoarom) mirno putuje bez prekida i zastajkivanja.

A kad smo već kod metabolizma, vrijedi spomenuti i alkohol (etanol): jedan od klasičnih anestetika - propofol - metabolizira se kroz slične enzimske puteve kao i alkohol. Zato su žene koje ne piju osjetljivije na propofol, a one koje povremeno konzumiraju poneku čašicu-dvije… tri… mogu razviti neku vrstu „tolerancije“ na anestetik – sličnu toleranciji na etanol kod alkoholičara.

Za ujednačen i uravnotežen metabolizam lijekova potrebna je i stabilna hormonalna ravnoteža, a kako zbog promjena tijekom mjesečnih ciklusa, trudnoće, dojenja, pa i najčešćeg razloga uzimanja hormonske terapije - kontracepcijskih tableta - ženski hormoni nisu tipičan primjer stabilnosti, tako i tijek anestezije može kod žena biti „gurnut“ u nepredvidivom smjeru.

Svijest tijekom anestezije: i ja ću budan sanjati…

Jedan od najuznemirujućijih rizika tijekom operacije pod općom anestezijom je tzv. intraoperativna budnost („anestezijska svjesnost“) – stanje u kojem pacijent nije bio tijekom cijeloga trajanja zahvata potpuno bez svijesti, pa se poslije razbuđivanja iz anestezije može se sjećati dijelova zbivanja iz kirurške sale. Osobe koje su iskusile intraoperativnu budnost najčešće  opisuju sjećanja na zvukove i glasove, štoviše cijele rečenice i razgovore. Ovo nije neobično, s obzirom na poznatu anesteziološku činjenicu da je upravo centar za sluh jedan od onih koji se u mozgu tijekom anestezije posljednji gasi i prvi razbuđuje.

Ipak, neki pacijenti se prisjećaju i osjeta dodira ili čak intraoperativne boli. Doduše, učestalost anestezijske svjesnosti jeste relativno niska (oko 1 do 2 slučaja na 1000 operacija), ali ako ste baš vi među tim relativno niskim brojkama, povoljne statistike vam neće puno značiti kada tijekom operacije začujete: „Čekaj, je l' trebalo raditi lijevu ili desnu nogu…?“, ili još gore – da osjetite kako vas skalpel zarezuje, a anestezija vam je paralizirala cijelo tijelo, pa ste nemoćni, nepokretni i nijemi.

A sve to je vjerojatnije ako ste ženskog spola, jer istraživanja pokazuju da žene imaju čak 38% veći rizik od tog horora nego muškarci. Zato se i preporučuje češće praćenje moždanih valova kod žena, osobito u hitnim i visokorizičnim zahvatima kao što je primjerice carski rez.

Osjetljive riđovke

I tijekom buđenja iz opće anestezije žene češće nego muškarci iskuse hipertenziju (povišen krvni tlak), tahikardiju (ubrzan rad srca) i tahipneju (ubrzano disanje). Povrh toga, premda su osjetljivije na analgetike, često prijavljuju intenzivniju postoperativnu bol i zahtijevaju više lijekova. Razlog nije samo u hormonima (iako i estrogen i progesteron imaju važnu ulogu), već i u razlikama u bolnim receptorima, živčanim putevima, a vjerojatno i u spolno neprilagođenim protokolima.

A ako mislite da je spol kompliciran čimbenik u analgeziji i anesteziji, pričekajte da čujete što se događa s crvenokosim ženama. Riđokose su, kako znamo, iznimne žene (koje su već po svom spolu statistički iznimne u kontekstu anestezije). Jedna poznata studija sa Sveučilišta Louisville pokazala je da crvenokose žene trebaju do 20% više inhalacijskih anestetika kako bi se tijekom operacije postigla jednaka razina nesvijesti.

Uzrok? Mutacija u MC1R genu, poznatom po crvenoj kosi, ali i utjecaju na putove prenošenja boli do mozga boli i na osjetljivost mozga na lijekove. MC1R je gen koji igra dvostruku igru: crvenokose žene su osjetljivije na bol, ali otpornije na anestetike, uključujući i lokalne anestetike poput lidokaina (ksilokaina). Dakle, riđe žene su poseban doživljaj i u stomatološkoj ordinaciji. Zanimljivo, paradoksalno i – klinički važno.

Kada će se pojaviti smjernice – i hoće li ikada?

Iako sve više studija ukazuje na značajne spolne razlike, većina kliničkih smjernica još uvijek ne raspoznaje razliku između kategorija „muško“ i „žensko“ u doziranju anestetika. Ipak, iznimke postoje, poput opstetričke anestezije (trudnice, carski rez…) ili smjernica za transrodne pacijente, koje preporučuju individualizirani pristup: umjesto izravnog obraćanja pozornosti na eventualni raskorak između genetičkog spola i rodnog izjašnjavanja pacijenta, anesteziolozi bi se trebali posvetiti prilagođavanju doziranja i trajanja anestezije shodno hormonalnom statusu transrodne osobe (jer mnoge tijekom rodne tranzicije uzimaju nezanemarive količine spolnih hormona, koji – kako rekosmo – mogu imati itekako značajan utjecaj na djelovanje anestetika). No za većinu ostalih pacijentica – sustav još nije uhvatio korak s biologijom.

Da zaključimo: krajnji je čas je da se prestanemo igrati „doktora po defaultu“: ako medicina doista želi biti personalizirana, vrijeme je da anestezija prestane biti „one size fits all“ – jer to očito još uvijek nije. Spol, genetika, hormoni i – boja kose! – itekako mijenjaju način na koji idemo pod nož.

- - -

^{Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstova u tiskanom i online-izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih i old-school grafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa.}