Kada je Ling He, istraživačica u laboratoriju na Sveučilištu California u Los Angelesu (UCLA), prije 2-3 godine pod mikroskopom promatrala stanice glioblastoma, jednog od najagresivnijih tumora mozga, ostala je zatečena prizorom: mnoge od tih stanica više nisu izgledale karcinomski – neke su poprimale obilježja normalnih neurona, a druge su se štoviše pretvarale u mikrogliju, normalne imunološke stanice mozga. I sve to ne kao posljedica terapijskih pokušaja da ih se uništi, nego zato što su bile izložene stimulansima koji su ih naveli da promijene svoj identitet.

„Bilo je fascinantno gledati kako se ponašaju kao da više ne žele biti stanice raka“, opisala je.

To je otkriće otvorilo nov, intrigantan pogled na liječenje karcinoma: što ako stanice raka nisu nepokolebljivi neprijatelji kojih moguće samo istrijebiti, nego ih se – barem u određenim slučajevima – može „nagovoriti“ da se vrate u benigno stanje?

Ideja je isprva zvučala gotovo paradoksalno, no od tada naovamo znanstveni dokazi sve snažnije sugeriraju da „pregovori s rakom“ nisu samo metafora, nego i sve realnija terapijska mogućnost.

Povijesni tragovi: rak kao poremećaj razvoja

U drugoj polovici 20. stoljeća u onkologiji je dominirao pristup koji rak objašnjava isključivo kao posljedicu niza genetskih mutacija u do tada zdravim stanicama. Rak je bio viđen kao nakupina stanica čiji je genomski mehanizam 'otiša na kvasinu' i 'prešao na tamnu stranu', pa ih je trebalo uništiti svim dostupnim sredstvima. Paralelno s tom postojao je i drugi smjer razmišljanja o raku kao stanicama koje su izgubile 'osjećaj za društvena pravila' unutar tkiva u kojem se nalaze.

Još 1950-ih i 1970-ih pojavili su se prvi eksperimenti koji su ukazivali da stanice određenih tumora, ako se premjeste u embrionalno okruženje, mogu izgubiti malignost i postati dio normalnog tkiva. Patolog Barry Pierce pokazao je da se stanice još jednog vrlo malignog oblika raka (teratokarcinoma) mogu bezopasno uklopiti u mišić odrasle životinje, a u drugim pokusima takve stanice ubrizgane u mišji embrij jednostavno su se 'preodgojile' i pridružile izgradnji normalnih tkiva. Bio je to prvi nagovještaj da rak možda nije nepovratna osuda, nego stanica koja se može vratiti na pravi put – ako joj se ponudi odgovarajuće okruženje.

Uspjeh s pravim kliničkim odjekom došao je 1980-ih u Kini. Liječnici Zhen-Yi Wang i Zhu Chen inspirirali su se konfučijanskom filozofijom: ako društvo može 'zabludjele' pojedince popraviti i preodgojiti obrazovanjem, možda se i 'podivljale' stanice raka mogu usmjeriti na bolji put. Primijenili su derivat vitamina A (retinoičnu kiselinu) u kombinaciji s arsenom na djeci oboljeloj od akutne promijelocitne leukemije (APL). Rezultat je bio revolucionaran: bolest koja je gotovo uvijek bila smrtonosna postala je – izlječiva. Ta je terapija i danas standard i jedan od rijetkih primjera u kojem su „pregovori s rakom“ uspjeli u kliničkoj praksi.

Kemoterapija, radioterapija i granice rata

Unatoč tom uspjehu, paradigma „preodgoja“ brzo je pala u drugi plan. Uspjesi kemoterapije i radioterapije – premda praćeni teškim nuspojavama – dali su argument pristupu u kojem je cilj bio ubiti svaku malignu stanicu. Ujedno, genomika je krajem 20. stoljeća postala dominantan okvir razumijevanja raka, što je dodatno potisnulo razvoj alternativnih terapijskih filozofija.

No rak je pokazao svoje najjače oružje: prilagodljivost. Uništimo li jedan klon malignih stanica, one koje prežive mutirat će i vraćati se još otpornije, što je slikovit primjer evolucije u realnom vremenu: darvinistička selekcija i preživljavanje najprilagodljivijih - u laboratorijskoj posudi ili u tijelu pacijenta.

Upravo zato sve više znanstvenika smatra da je 'ratni pristup' iscrpljen i da ga treba dopuniti nečim drugačijim: terapijama koje ne ubijaju stanice, nego ih navode na promjenu ponašanja.

Waddingtonov epigenetski krajolik i plastičnost stanica

Da bi se shvatilo kako bi 'preodgoj' raka mogao funkcionirati, vrijedi se vratiti na metaforu britanskog biologa Conrada Waddingtona iz 1940-ih. On je razvoj stanice opisao kao kuglicu koja se kotrlja niz dolinu. Na svakom račvanju kuglica mora izabrati jedan smjer – i svaki izbor vodi prema sve specifičnijem identitetu stanice. Na dnu doline stanica je zrela i posvećena svojoj funkciji. Ono što određuje oblik krajolika, a time i smjer "kotrljanja" stanice prema konačnoj diferencijaciji nije čista genetika (jer sve stanice na početku imaju isti genom), već na to snažno utječu i vanjski čimbenici - dakle, epigenetika.
 

Dugo se vjerovalo da povratka nema i da se 'kuglica' ne može vratiti uzbrdo. No otkriće Shinye Yamanake 2006. pokazalo je da se dodavanjem samo četiri proteina može svaka odrasla stanica vratiti na vrh brijega, u početno stanje nedefinirane, pluripotentne matične stanice. Ispostavilo se da i stanice raka dijele tu plastičnost. One se ne moraju samo dijeliti i mutirati; uz odgovarajuće poticaje mogu se vratiti 'malo uzbrdo' na raskrižje i tamo skrenuti njihovo kotrljanje u smjeru benigne doline.

Glioblastom, forskolin i diferencijacijska terapija

Glioblastom je možda najzloglasniji tumor današnjice: prosječno preživljenje oboljelih mjeri se mjesecima od trenutka postavljanja dijagnoze, a petogodišnje preživljenje je svega 5 posto. Upravo na njemu je tim Ling He testirao ideju diferencijacijske terapije, što je nedavno i objavljeno u časopisu Proceedings of the National Academy of Sciences u veljači 2025. 

Nakon ozračivanja glioblastomskih stanica dodali su molekulu cAMP, signal koji u laboratoriju potiče matične stanice da se razviju u neurone. Rezultat je bio iznenađujući: stanice raka doista su se počele pretvarati u neurone i mikrogliju. Kako cAMP nije prikladan lijek, istraživači su ga zamijenili forskolinom, biljnom molekulom koja potiče proizvodnju cAMP-a. U pokusima na miševima ovaj je tretman produžio život tri puta u odnosu na terapiju zračenjem.

Reakcija farmaceutske industrije na ovo otkriće - premda priželjkivana - ipak je izostala, najvjerojatnije zbog činjenice što forskolin, budući da se već otprije prodaje kao dodatak prehrani, ne može biti patentiran (a time ni dodatno naplaćen).

No, na stranu sve ono što je ionako od ranije poznato o financijskim interesima velikih farmaceutskih igrača -- koncept je dokazan: stanice glioblastoma mogu biti 'nagovorene' na drugačije, benignije ponašanje.

Rak kao ekosustav

Sve više znanstvenika rak ne gleda samo kao na zbir mutacija, nego kao na ekosustav – organizam unutar organizma, gotovo kao zaseban „grad“ stanica sa svojim mrežama komunikacije i hijerarhijama. Tumor ne živi izolirano: on aktivno šalje kemijske signale, komunicira sa stanicama oko sebe, regrutira fibroblaste i imunosne stanice da mu pomažu, pa čak i „korumpira“ zdravo tkivo koje ga okružuje, pretvarajući ga u potporni okoliš prilagođen njegovu rastu.

Na taj način tumor dobiva vlastite krvne žile, štiti se od napada imunosnog sustava i stvara nišu u kojoj je izuzetno teško uništiv. Upravo ta složena interakcija s okolišem čini ga otpornim i na najagresivnije terapije, jer svaka terapijska intervencija mora probiti ne samo zid same tumorske stanice, nego i cijelu mrežu njenih saveznika u okolnom tkivu.

No upravo to okruženje može biti povoljan poligon za dobro osmišljenu diferencijacijsku terapiju. Tako, primjerice, talijanski istraživači testiraju ekstrakte iz ribljih embrija i pronalaze mikroRNA molekule koje mogu smanjiti maligno ponašanje tumora. Umjesto da se traže samo mutacije, pokušava se promijeniti cijeli sustav u kojem stanice djeluju – terapija „odozgo prema dolje“.

Digitalni blizanci i prediktivne terapije

Kako predvidjeti kretanje stanica koje se kotrljaju nizbrdo po Waddingtonovu metaforičkom krajoliku? Današnja biomedicina sve se više oslanja na matematičko modeliranje. Sustav cSTAR (cell state transition assessment and regulation) razvijen je na University College Dublin u istraživačkoj skupini Borisa Kholodenka. Ovaj inovativni pristup koristi kombinaciju omics-podataka i mehanističkog modeliranja kako bi definirao signalne mreže koje upravljaju staničnim stanjima i prijelazima među njima.

cSTAR modelira sofisticirane „digitalne blizance“ stanica — računalne modele koji precizno opisuju kako se stanice različitih tipova ponašaju pod utjecajem lijekova, predviđajući njihov „spuštanje“ u fragmentirane epigenetske doline, poput onih u Waddingtonovom krajoliku. Model ne samo da klasificira zdrava naspram malignih staničnih stanja, nego sugerira ciljane terapijske manipulacije kojima bi se kancerogene stanice mogle „preusmjeriti“ prema benigne putanje umjesto da se uništavaju. Ovo je stoga mnogo više od puke predikcije — to je terapijsko planiranje vođeno modelom. 

Osim što pomaže pronalasku terapija, ovakav pristup može predvidjeti i scenarije razvoja otpornosti – što je ključno jer rak ne miruje, nego neprestano traži način da nadmudri terapiju.

Pregovori umjesto rata

Nakon pola stoljeća „ratovanja“ protiv raka možda je vrijeme da se razmotri i drukčiji,  „diplomatski“ pristup. Naravno, klasični terapijski modaliteti - kirurgija, kemoterapija i radioterapija - ostat će do daljnjeg središnja okosnica liječenja. No ako se pokaže da se barem neke vrste malignih stanica mogu preodgojiti, to bi značilo da rak ne mora uvijek biti neprijatelj kojeg treba uništiti do zadnje stanice. Možda ga se može svesti na bolest s kojom se živi – pod uvjetom da se stanice drže u benignom, poslušnom stanju.

Ostaje veliko pitanje: hoće li buduća onkologija doista postati umijeće pregovaranja? Ili će se ispostaviti da je rak previše lukav, previše prilagodljiv da bi ikada pristao na trajni mir? Odgovor na ta pitanja tek treba stići, ali ideja da s rakom ne treba nužno ratovati nego je moguće i pregovarati zaslužuje da joj se pruži ozbiljna prilika.

^{Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstova u tiskanom i online-izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih i old-school grafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa.}