Procjenjuje se da s kroničnim rinosinusitisom (CRS) živi oko deset posto svjetske populacije, što je dvostruko veći broj od onih koje boluju od astme. Kronični rinosinusitis je nešto malo češći kod žena, a posebno je učestao u srednjim godinama, ali se može javiti u bilo kojoj životnoj dobi. Premda se često prikazuje kao bezazlena tegoba, posljedice na kvalitetu života su golemo opterećenje.

Disanje na kapaljku

Proglasiti kronični rinosinusitis malo jačom prehladom može samo onaj tko nikada nije iskusio koliko muka i živciranja takva bolest donosi i kako mijenja ponašanje i navike koje su zdravim ljudima samorazumljive. Oni koji su oboljeli dobro znaju da svaka šetnja ili obična tjelesna aktivnost postaje izazov kad se diše na slamku, a mirisi i okusi nestanu iz svakodnevice. Svakodnevne radnje, poput ispijanja kave ili uživanja u ručku, pretvaraju se u bezokusnu rutinu. To stvara osjećaj udaljenosti od svijeta i vlastitog života.

Uporna i neprekidna začepljenost nosa kroz kojega ne prolazi zrak, ali zauzvrat iz njega beskrajno i obilno curi šmrkalj (još je dobro dok je bistar i proziran...), sve to „obogaćeno“ pulsirajućim bolovima u sinusima i glavoboljama koje znaju biti tako jake da ometaju normalan vid i koncentraciju. Tome se pridružuje slab san, hrkanje, noćne apneje i posljedični kronični umor, a kao šlag na tortu još i djelomični ili potpuni gubitak osjeta mirisa i okusa – ono kad život bez arome kave, mirisa svježe opranog rublja ili odreska s roštilja postaje beživotan.

Zbog CRS-a oboljeli prosječno gube dvadesetak, a nerijetko i tridesetak radnih dana godišnje, jer simptomi onemogućuju normalan rad i često ih šalju liječniku. Kvaliteta života pada na razinu usporedivu s kroničnim srčanim bolestima, a svakodnevne aktivnosti postaju otežane ili nemoguće. Ni psihičke posljedice nisu male: depresija se bilježi 75 posto češće nego u općoj populaciji, a učestalije su i anksioznost te osjećaj socijalne izoliranosti. Neki pacijenti opisuju kako se osjećaju „odsječeno“ od vlastite obitelji jer ne mogu sudjelovati u zajedničkim ritualima poput kuhanja, objedovanja ili izleta.

Unatoč svemu tome, CRS je u medicini i svakodnevnom životu nekako ostao bolest drugog reda. Čak i liječnici ga znaju omalovažavati i tretirati kao „dosadnu smetnju“, a terapijski arsenal kojim zdravstvena služba uobičajeno raspolaže protiv CRS-a više nalikuje na niz improvizacija nego na sustavno rješenje. Zbog toga pacijenti često osjećaju kako su prepušteni sami sebi, s beskonačnim ciklusima lijekova koji ne donose trajno olakšanje.

Začarani krug upale

Sama definicija kroničnog rinosinusitisa prilično je kratka: upala sluznice nosa i sinusa koja traje dulje od 12 tjedana. No uzroci nisu tako jednostavni: genetika ima svoju ulogu, alergije su važan faktor, kao i izloženost onečišćenju ili neki posebno tvrdokorni virusi. Ponekad sve krene nakon jedne jedine, nešto teže prehlade – pacijenti to znaju opisati kao da se „nešto urušilo sa zdravljem“ i od tada se stanje sa sinusima nikada nije do kraja vratilo u normalu.

Dugotrajna upala uništava prirodnu obrambenu arhitekturu sluznice: cilije (mikroskopski sitne dlačice) koje izbacuju nečistoće postaju rijetke i deformirane, membrana se zadebljava, a na sluznici nastaju izrasline – polipi – koji dodatno zatvaraju putove. Sinusi prestaju biti vlažna klimatizacija zraka, a postaju savršeno utočište za bakterije. A bakterije potom uzrokuju novu upalu, koja iznova zavrti šmrkljivi kotač bolesti. Taj ciklus može trajati mjesecima i godinama, pa nije čudo da se pacijenti osjećaju zarobljenima u vlastitom tijelu.

Standardni lijekovi – ispiranje fiziološkom otopinom i lokalni kortikosteroidi ili dekongestivi u obliku kapi ili spreja za nos – smanjuju upalu i donekle pomažu, ali kratkoročno: simptomi se uporno vraćaju. Ni ozbiljnija terapijska oružja ne daju zadovoljavajuće rezultate. Antibiotici se propisuju (pre)često, iako dokazi da su učinkoviti ne postoje. Kirurgija, kojom se uklanjaju polipi i zadebljali dijelovi tkiva, donosi olakšanje u tri četvrtine slučajeva, ali većina ljudi mora nastaviti s lijekovima, a mnogi se za nekoliko godina vrate na operacijski stol. Biološki lijekovi u obliku monoklonskih antitijela donose dramatično olakšanje dijelu pacijenata, ali ne svima i ne trajno. A kod otprilike petine oboljelih ne djeluje baš ništa.

Drugim riječima: kronični rinosinusitis nije bolest koju se jednom izliječi i na nju zaboravi. CRS je mnogim ljudima vjeran, stalan i vrlo neugodan životni suputnik.

Mikrobi u nosu — saveznici ili neprijatelji?

Kao i sluznica crijeva, tako i nosna sluznica ima svoj mikrobiom: zajednicu mikroba (bakterija, gljivica i virusa) koje tamo žive u uzajamnoj slozi i u mirnom suživotu s domaćinom.

Međutim, dok se za crijevni mikrobiom zna već duže vrijeme, tek je 2009. godine dokazano da su i sinusi dom složenih mikrobnih zajednica, s desecima mikrobnih vrsta koje tvore simbiotsku zajednicu u kojoj svatko ima svoju ulogu – jedni troše kisik, drugi proizvode kisele nusprodukte, treći održavaju ravnotežu imunosnog odgovora...

Kod oboljelih od CRS-a, nosni mikrobiom izgleda drukčije nego kod zdravih: opaža se manja raznolikost mikroba, vidljiva je dominacija određenih patogenih vrsta poput Staphylococcus aureusa, uz nestanak „dobrih“ stanovnika kao što su Corynebacterium ili Dolosigranulum. To se stanje naziva disbioza i podsjeća na ono što je uočeno u crijevima kod upalnih bolesti: gubi se fina ravnoteža i cijeli sustav sklizne u upalu.

Nije još potpuno jasno je li disbioza uzrok CRS-bolesti ili je tek posljedica dugotrajne upale, ali sumnja je dovoljno jaka da je privukla ozbiljnu pažnju i otvorila novu granu istraživanja. Znanstvenici uspoređuju stanje disbioze s narušenim ekosustavom u prirodi: kad nestanu velike i male životinje koje čuvaju ravnotežu, pojave se invazivne vrste koje sve preplave. Ako je problem doista u narušenoj ravnoteži, logično rješenje bilo bi vratiti je. A čime drugo nego – zdravim mikrobima koji bi mogli ponovno izgraditi izgubljeni sklad.

Šmrkalj kao lijek

Otuda i dolazi ideja koja se može sažeti u dvije riječi: transplantat šmrkalja. Postupak nije baš  spektakularan, ali jest neobičan, no ipak daleko manje bizaran nego što zvuči na prvu. Cilj je kolonizirati sinuse korisnim bakterijama koje će istisnuti patogene.

Donor – najčešće pacijentov partner ili prijatelj – najprije prođe detaljne pretrage i testiranja: uzima se obrisak sluznice na mikrobiološku analizu. Ukoliko se potvrdi da donor u svojem nosu ima normalan, zdrav mikrobiom – prelazi se na transplantacijski dio postupka: nos i sinusi isperu se fiziološkom otopinom, a dobivena tekućina – bogata zdravim mikrobima – kroz nekoliko dana se aplicira (uštrcava, ispire) u nosnice pacijenta.

Već prvi pokušaji transplantacije nosne sluzi imali su zapaženo pozitivne rezultate. Još 2018. godine je kanadska mikrobiologinja Amee Manges osmislila protokol po uzoru na fekalni transplantat. U pilot-istraživanju je troje pacijenata s rezistentnim (terapijski otpornim) CRS-om dobilo „mikrobni koktel“ od troje donora. Svi su osjetili olakšanje odmah, a kod dvoje je taj osjećaj ponovno postignutog zdravog disanja ostao i nakon šest mjeseci.

Švedski otorinolaringolog Anders Mårtensson otišao je korak dalje. U studiju je uključio 22 pacijenta bez polipa, te isti broj zdravih donora. Prvo su pacijenti prošli dvotjedni antibiotski tretman da se „počisti teren“, a zatim su pet dana zaredom primali donorske ispirke (ne isprike, nego ispirke, čitajte pažljivije!). Tri mjeseca nakon postupka, šesnaest ih je opisalo značajno poboljšanje kvalitete života, što je potvrđeno i objektivnim upitnicima poput SNOT-22. Analize mikrobioma pokazale su da se njihova mikrobna zajednica zaista počela mijenjati prema slici zdravih.

Studije koje daju nadu

Rezultati pionirskih pokušaja objavljeni su u prestižnim časopisima. Gill i suradnici 2024. opisali su troje pacijenata s tvrdokornim oblikom bolesti. Nakon završenog pokusa svi su osjetili olakšanje (i istraživači i pacijenti), a dvoje pacijenata je to olakšanje ostalo trajno kroz idućih pola godine, koliko je trajalo kliničko praćenje. Zanimljivo: kad je prije transplantacije primijenjena fotodinamička terapija (postupak u kojem se primjenjuje fotosenzibilizator i posebno svjetlo kako bi se uništile stanice ili mikrobi) kako bi se dodatno dezinficirala sluznica, ishod je bio lošiji – previše sterilnog okruženja očito ne pogoduje ni lošim ni dobrim mikrobima.

Mårtenssonov istraživački tim je 2023. pokazalo da metoda ima smisla i na većoj skupini. Simptomi su se u značajnoj mjeri smirili, a raznolikost mikrobioma porasla. Istina, objektivni endoskopski pregledi nisu pokazali dramatične promjene u izgledu sluznice, što znači da olakšanje pacijenti osjećaju i prije nego što ga se može opaziti kliničkim metodama procjene.

U tijeku je i randomizirano, placebo-kontrolirano kliničko ispitivanje u Australiji, koje bi trebalo dati konačne odgovore o učinkovitosti i sigurnosti transplantacije nosne sluzi. Rezultati se očekuju do kraja 2025. godine. Ako budu pozitivni, transplantat šmrkalja mogao bi prerasti iz eksperimentalnog statusa u ozbiljnu terapijsku opciju.

Fekalni transplantat kao prethodnica

Zamjerka koja se često čuje jest: „To je odvratno.“ No ista je bila prva reakcija i na fekalne transplantate. Danas se oni smatraju jednim od najvećih uspjeha moderne medicine. Kod pacijenata koji pate od kroničnih infekcija bakterijom Clostridioides difficile, fekalni transplantat djeluje u 90 posto slučajeva, čak i kad su svi antibiotici zakazali. O toj, tada posve inovativnoj metodi smo pisali na Bug.hr još prije sedam godina, naglašavajući kako se radi o metodi koja je pacijentima vraćala život kad se činilo da nema izlaza.

Princip fekalne transplantacije je jednostavan: stolica zdravog donora prenosi se u crijeva bolesnika, čime se ponovno uspostavlja normalna mikrobiološka ravnoteža. Prvi su rezultati izgledali čudesno, a danas se smatraju rutinskim postupkom u mnogim klinikama. U nekim zemljama metoda je postala toliko uobičajena da se razvijaju i kapsule s liofiliziranim fekalnim mikrobiomom koje se jednostavno progutaju, pa pacijent više ni ne mora prolaziti kroz invazivne postupke.

Put od gađenja do prihvaćanja trajao je tek desetak godina i pokazao kako se granica između „odvratnog“ i „spasonosnog“ u medicini lako pomiče kad rezultati govore sami za sebe. Zašto isti princip ne bi funkcionirao i u nosu? Ako zdrav mikrobiom crijeva može istjerati patogene iz debelog crijeva, zašto zdravi mikrobi nosa ne bi mogli istjerati one koji se tvrdoglavo drže u sinusima?

Još šire mogućnosti i opcije

Ako se transplantacija mikrobioma pokaže učinkovitom za CRS, vrata su širom otvorena i za druge bolesti. Respiratorni trakt, od nosa do pluća, često je rezervat opasnih bakterija otpornih na antibiotike. Ako zdrava mikrobna zajednica može zauzeti njihovo mjesto, to bi bio moćan alat u borbi protiv rezistentnih infekcija.

Već se istražuju i druge lokacije: vaginalni mikrobiom za liječenje bakterijske vaginoze, kožni za dermatitis, oralni za upale sluznice usta kod onkoloških bolesnika. Spominju se čak i transplantati ušnog voska kod kroničnih upala uha. Čovjek bi mogao pomisliti da ćemo uskoro imati banke mikrobioma za svaki organ, spremne da poprave ono što se pokvarilo.

Naravno, treba biti realan. Radi se o malim studijama i još ne znamo sve odgovore. Disbioza možda i nije uzrok, nego posljedica upale. Ne znamo koji su točno mikrobi ključni. Donor mora biti pažljivo odabran i testiran, jer nitko ne želi da mu u nos uđe skriveni virus ili rezistentna bakterija.

Ali put je jasan. Prvi podaci su obećavajući, a klinička ispitivanja idu dalje. Ako se potvrde, transplantat šmrkalja mogao bi postati ono što je fekalni transplantat već jest: dokaz da zdravlje ponekad leži u pažljivo prenesenim mikrobima.

^{Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstova u tiskanom i online-izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih i old-school grafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa.}