Kombinirajući legendu o drevnom prokletstvu s najmodernijim metodama kemijske biologije, znanstvenici su iz patogene gljive Aspergillus flavus – poznate po zloslutnoj reputaciji iz egipatskih i poljskih kraljevskih grobnica – izolirali nove, vrlo obećavajuće antitumorske molekule. Otrovna spora koja se nekoć smatrala sredstvom božanskog gnjeva sada se možda pretvara u alat znanosti za borbu protiv raka.

Ta plijesan može proizvesti aflatoksine i druge mikotoksine koji su snažno hepatotoksični i kancerogeni, ali i izazvati ozbiljne respiratorne infekcije, osobito kod osoba s oslabljenim imunitetom. Pojava gljive zabilježena je na zidovima sarkofaga, platnima i drvenim predmetima koji su se stoljećima nalazili u gotovo hermetički zatvorenim komorama.

Povijesno prokletstvo tomb ridera

Sve je počelo s gljivom koja se desetljećima vukla po marginama horor-arheologije, uglavnom u podrumima znanstvenih časopisa, dokumentaraca o prokletstvima i senzacionalističkih novina. Nakon otkrića Tutankamonove grobnice 1922., niz misterioznih smrti – uključujući smrt lorda Carnarvona – pripisivan je upravo Aspergillus flavusu, gljivi koja u zatvorenim, vlažnim prostorima ima idealne uvjete za rast.

Sličan udes zadesio je i neke članove znanstvenog tima koji su 1973. otvarali grobnicu kralja Kazimira IV. Jagiellona u katedrali na Wawelu u Krakovu. Nekoliko sudionika umrlo je u kratkom roku nakon ekshumacije, što je dodatno potaknulo glasine o „prokletstvu“, iako su mikrobiološke analize kasnije potvrdile prisutnost opasnih gljivica, među kojima je ponovno bila identificirana i A. flavus.

Kombinacija zatvorenog prostora, ustajalog zraka i prašine prekrivene mikotoksinima vjerojatno je bila smrtonosna za nezaštićene istraživače. Ono što je tada izgledalo kao božanska kazna, danas se sagledava kao mikrobiološka realnost – a, ironično, i kao mogući izvor spasa.

Otrov iz grobnice u službi onkologije

No, kako izvješćuje Times of India, donedavno samo beskorisna – štoviše smrtonosna! – mikroskopska gljiva se nakon najnovijih otkrića počinje promatrati drugim očima: kao moguća blagodat onkološke medicine. Istraživači s University of Pennsylvania uspjeli su izolirati i kemijski okarakterizirati potpuno novi razred molekula iz A. flavus, nazvanih asperigimycini. Riječ je o takozvanim RiPPs strukturama (ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides), bjelančevinama za koje se pretpostavljalo da postoje samo kao građevnim elementi bakterija, ali ne i u gljivicama. Njihovo otkriće u zloglasnij gljivici s tolikim povijesnim teretom dodatno je pojačalo zanimanje znanstvene zajednice, ne samo zbog njihove strukture, nego i zbog potencijala za sintezu drugih, još nepoznatih bioaktivnih spojeva.

Ti su spojevi, kako detaljno opisuje Inside Precision Medicine, složene cikličke strukture koje se ponašaju kao molekularna zamka za stanične mehanizme tumora. Sadržavaju heptacikličke jezgre (sedmetostruki prsteni) benzofuranoindolinske građe, što ih čini izuzetno stabilnima i biološki aktivnima. Njihova cikličnost (zatvorenost u prstenaste strukture) pruža im visoku otpornost na enzimsku razgradnju i omogućuje njihovo produljeno zadržavanje u tumorskim tkivima, što ih čini pogodnim za razvoj budućih ciljanih terapija.

U laboratorijskim testovima na leukemijskim stanicama, dvije verzije asperigimycina pokazale su izraženu citotoksičnost, sposobnost uništavanja tumorskih stanica "u epruveti" i bez dodatnih kemijskih modifikacija. Treći spoj je nakon dodavanja još jedne lipidne bočne skupine u molekulu dosegao učinkovitost klasičnih onkoloških lijekova poput citarabina i daunorubicina. Zanimljivo je da je kemijska modifikacija izvedena uz minimalne promjene u osnovnoj strukturi, što otvara prostor za dizajn cijelog niza derivata s potencijalno različitim terapijskim profilima. Ova otkrića ukazuju na mogućnost da asperigimycini postanu osnova nove klase citostatika, posebno u liječenju hematoloških malignih bolesti.

Tihi mikrobiološki rezervat

Znanstveni časopis Nature Chemical Biology objavio je cijelu strukturalnu analizu ovih spojeva, u kojoj su znanstvenici prikazali detaljnu biosintetsku putanju i enzimatske procese odgovorne za nastanak kompleksnih molekulskih prstenova. Posebno je istaknut enzim DUF3328, koji ne samo da olakšava formiranje cikličkih struktura, već i regulira njihov prostorni raspored, što ima ključnu ulogu u biološkoj aktivnosti molekula. Ova razina molekularne preciznosti sugerira da gljive kriju znatno bogatiji svijet RiPPs molekula nego što se dosad pretpostavljalo, čime se otvara sasvim novo područje za bioaktivna istraživanja u farmakologiji i biotehnologiji, koje je dosad u znatnoj mjeri ostalo neistraženo.

Cijeli ovaj niz otkrića podrobnije prenosi i Phys.org, naglašavajući kako su istraživači doslovno morali "kopati" kroz gljivične genome da bi pronašli bioaktivne sekvence. To nije bila samo metafora: analiza je uključivala napredne metode sekvenciranja, bioinformatičke alate za prepoznavanje skrivenih biosintetskih gena, te funkcionalne testove kako bi se potvrdilo da ti geni doista kodiraju molekule s biološkim djelovanjem.

Taj iscrpni pristup urodio je identifikacijom niza potencijalno terapeutskih spojeva, od kojih su asperigimycini tek prvi val otkrića. Autori su istaknuli kako je vjerojatno da u genomima srodnih gljiva čeka još mnogo neotkrivenih molekula s farmakološkim potencijalom. Otkriće je time zanimljivije što dolazi iz organizma kojeg se generacijama izbjegavalo, a sada bi mogao spasiti živote onih za koje moderna medicina još nema idealan odgovor.

Na redu su pretklinika i klinika

Za sada su asperigimycini su ipak još relativno daleko od primjene na ljudima, jer nakon ovih otkrića prvo slijede opsežna testiranja na životinjskim modelima, kojima se mora potvrditi ne samo učinkovitost, nego i sigurnost spojeva za organizam u cjelini. Ova faza uključuje praćenje farmakokinetike, potencijalne toksičnosti, utjecaja na različite organske sustave te eventualnih dugoročnih posljedica primjene. Iako laboratorijski rezultati pružaju temeljne informacije, samo ispitivanja na živim organizmima mogu otkriti kompleksne biološke odgovore.

Nakon toga slijede kliničke faze ispitivanja na ljudima – u početku na malom broju zdravih dobrovoljaca, a zatim na sve većim skupinama pacijenata. Te faze poznate su po dugotrajnosti, složenosti i visokoj cijeni, ali i po strogoći regulatornih zahtjeva koji često usporavaju dolazak novih lijekova na tržište. Unatoč tim izazovima, prvi koraci su već učinjeni, i otvorena su vrata za daljnji razvoj potencijalno revolucionarne terapije. Kao u filmovima o hrabrim arheolozima, kroz ta odškrinuta vrata iz tame grobnica i iz stakla petrijevki zaraženih mikroskopskom gljivom, nazire se svjetlo novih terapijskih mogućnosti, svjetlo koje je još nedavno bio poznato kao smrtonosna prijetnja. Gljiva koje je donedavno predstavljala smrtonosnu kletvu danas ima šansu postati simbol nade u liječenju raka.