Gram-negativne bakterije imaju vanjsku ovojnicu (membranu) koja je vrlo učinkovita prepreka djelovanju antibiotika i drugih vanjskih ataka na njen integritet. Zauzvrat, zbog selektivne propusnosti, bakterijska membrana otežava fiziološku interakciju bakterije s okolišem: prihvat i eliminaciju vitalnih tvari.

Istražujući mehanizme kojima bakterijska membrana neke molekule selektivno propušta, a neke ne, znanstvenici tvrtke Genentech su slučajno uspjeli kreirati antitijela koja bakteriju - ubijaju. Antitijela još nisu klinički upotrebljiva izvan eksperimentalnih laboratorijskih uvjeta u kojima su stvorena, ali bi razumijevanje mehanizma njihovog djelovanja na bakterijsku membranu moglo pomoći u dizajniranju novih, ciljanih lijekova protiv bakterijskih infekcija.

Bakterijske bačve i stroj za njihovu izradu

Bakterijska membrana je tanka ali izdržljiva opna sačinjena od složenih masnoća. U njenu strukturu su mjestimice integrirani trodimenzionalno oblikovani proteini čiji zadatak je da kroz membranu omogućuju dvosmjerni promet biranih molekula - od malih kao što su molekule vode, pa do velikih, proteinskih molekula. Jedna vrsta tih membranskih proteina ima bačvast oblik („beta-bačva“, β-barrel) sa šupljim središnjim dijelom putem kojega molekule prolaze kroz membranu.

Još je 2012. otkriveno da bakterija posjeduje poseban stanični mikrostroj za izgradnju i modeliranje tih bačvastih membranskih proteina. Nazvan je BAM, β-barrel assembly machine, „stroj za sklapanje β-bačvi“. Pretpostavka je da bi ometanje njegovog rada smanjilo bakterijsku otpornost na vanjske utjecaje, što bi potencijalno mogla biti pogodna meta za djelovanje antibakterijskih lijekova. No, još uvijek nije poznato kako BAM točno funkcionira.

Nedavno, nastojeći otkriti mehanizam rada BAM-a, znanstvenici u tvrtki Genentech su laboratorijski proizveli nekoliko vrsta „markerskih“ antitijela. Ideja je bila da će se takva markirana antitijela vezati na strukturu BAM-a i tako preciznije identificirati ključne dijelove tog „mikrostroja za montažu“.

Demontaža montažnog stroja

Nakon iskušavanja nekoliko stotina različitih antitijela koja se vežu na BAM bakterije Escherichia coli, jedno od njih su nastavili proučavati još detaljnije. Vidjeli su da se to antitijelo specifično veže na bakterijski BAM-u na mjestu gdje blokira normalan rad BAM-a. To vezivanje antitijela sprječava BAM-ov montažni mikrostroj u normalnom oblikovanju beta-bačvi u zidu stanične membrane. Posljedica toga je oštećenje propusne funkcije membrane i - smrt bakterije.

Antitijelo je vezivanjem za BAM učinilo membranu propusnijom za molekule koje inače ne bi mogle proći u stanicu, što bi moglo otvoriti put za lakši ulazak antibiotika kroz inače teško propusne „zidine“ bakterijske ovojnice. Štoviše, bakterijske mutacije koje uzrokuju rezistenciju bakterije (otpornost na lijekove) inače povećavaju čvrstoću vanjske membrane bakterije, ali ne mijenjaju strukturu BAM-a. Teorijski, dakle, i u bakterijama koje imaju otporan, čvrst stanični zid, antitijelo protiv BAM-a blokira funkciju sinteze β-barrela, što i u čvršćoj, otpornijoj staničnoj membrani rezistentne bakterije ostavlja „rupe“ za ulazak antibiotika.

Obećavajuće rupe u zidinama

Istraživanja su tek započela i antitijelo protiv BAM-a još neko vrijeme neće biti klinički učinkovita terapija. Bakterije korištene u ovoj studiji nisu bile pravi uzročnici stvarnih bolesti, već laboratorijski primjerci dizajnirani tako da imaju vrlo tanku vanjsku membranu, što je istraživačima olakšavalo analizu antitijela koje su ometale BAM.

Ipak, antitijelo protiv stroja za sklapanje bačvi se pokazalo kao vrijedan istraživački alat kojim se uspjelo pojasniti kako djeluje BAM. Pokazalo se da blokiranje funkcionalnosti BAM-a može ubiti bakteriju otvaranjem „rupa“ u njenim obrambenim zidinama. To otvara širok i obećavajući put daljnjim istraživanjima lijekova protiv rezistentnih sojeva bakterija.

Dr. Igor „Doc“ Berecki, rođen 1961., pedijatar je s užom specijalizacijom iz intenzivne medicine, čime se i profesionalno bavi na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Od posla se odmara antistresnim aktivnostima: preko svojevremeno popularnih tekstova i ilustracija u časopisu Bug, bavljenja dizajnom, crtanja grafika i karikatura, volontiranja i humanitarnog rada, fejsbučkog blogiranja o craft-pivima, životnim neistinama i medicinskim trivijama, sve do pasioniranog kuhanja posve jestivih obroka i sviranja osrednje slušljivog bluesa na gitari i usnoj harmonici.