Unazad godinu dana, otkako su proizvedena i u kliničku primjenu stavljena cjepiva protiv COVID-19, pored znanstvenih argumenata o korisnosti cijepljenja temeljenih na dokazima, u medijskom prostoru (i u „usmenoj predaji“) umnožili su se i stavovi koji više ili manje uvjerljivo pokušavaju objasniti zašto se ljudi koji su već preboljeli COVID-19 ne bi trebali cijepiti.

(Napomena: u tekstu koji slijedi nalazi se dvadesetak linkova na istraživanja, dokumente i statističke rezultate; znam da je gnjavaža, ali zaista bi ih bilo korisno slijediti, pročitati i usvojiti).

Legitimno i razumno pitanje: zašto se uopće cijepiti?

Jedan od najčešćih i najupornije branjenih protucijepnih argumenata je i onaj da osobama koje su već bile zaražene pandemijskim koronavirusom SARS-CoV-2 i koje su prirodnim putem preboljele COVID-19 cjepivo više nije ni potrebno.

Jer, tvrdi se, infekcija će generirati prirodan imunološki odgovor vrlo sličan, a možda i kvalitetniji od imuniteta potaknutog cijepljenjem. Zašto dakle trošiti toliko potrebne doze cjepiva na one koji su već stekli imunološki odgovor na virus, štoviše - zašto nepotrebno dovesti ljude koji su već preboljeli COVID-19 u rizik od potencijalno štetnih nuspojava cjepiva, koliko god te nuspojave bile rijetke?

To pitanje je i sa znanstvene pozicije legitimno i razumno; uostalom, o njemu postoje brojne argumentirane, dokazima potkrijepljene znanstvene rasprave. Štoviše, u pogledu državnih smjernica za provođenje sustava javnog zdravstva postoje i vrlo raznoliki pristupi ovom pitanju. A kada je prisutna velika raznolikost u načinima kako se država postavlja u rješavanja problema, građani opravdano počinju sumnjati u učinkovitost i korisnost postupaka koje država nudi kao rješenje.

U Izraelu, primjerice, oni koji su preboljeli COVID-19, nakon pozitivnog nalaza na PCR testu mogu dobiti „zeleni cijepni karton“ koji potom vrijedi do šest mjeseci, a omogućuje kretanje i ulazak na ista mjesta na koja je to dopušteno i ljudima koji su potpuno cijepljeni. U Europskoj uniji više država-članica nudi sličan "digitalni COVID certifikat" osobama koje su se oporavile od COVID-19 i potom primile samo jednu dozu cjepiva za koje inače postoji režim cijepljenja s dvije doze mRNA-cjepiva.

Kako to rade Ameri?

U Sjedinjenim Državama, međutim, služba javnog zdravstva u svojem je pristupu nedvosmislena i nepokolebljiva: građani su u sustavu javnog zdravstva kategorizirani ili kao cijepljeni ili kao necijepljeni, bez obzira na prethodnu preboljenu infekciju. Takav „binarni“ pristup temeljen je na robusnoj bazi znanstveno verificiranih podataka koji potvrđuju korist cijepljenja osoba koje su preboljele COVID-19, a i u javnozdravstvenom pogledu taj pristup nosi mnoge prednosti. Ti podaci - koje ćemo analizirati u nastavku teksta - nedvojbeno pokazuju da su nakon prirodno preboljenih infekcija imunološki odgovori kod ljudi izrazito varijabilni, a time i nepouzdani. Dok s druge strane, višekratno i jednako nedvojbeno je dokazano da cijepljenje konzistentno potiče snažan zaštitni imunološki odgovor.

Povrh toga, cjepiva su se po pitanju neželjenih reakcija pokazala izuzetno sigurnim, s tek nekoliko ozbiljnih nuspojava koje se osim toga javljaju iznimno rijetko. Jedna od nuspojava cijepljenja koja najviše zabrinjava skeptike je miokarditis (upala srčanog mišića). Međutim, pojavnost miokarditisa u najugroženijoj skupini (muškarci u dobi od 12 do 29 godina) iznosi tek 0.004%, s time da su simptomi post-vakcinacijskog miokarditisa općenito blagi i prolaze u najvećem broju slučajeva bez ikakvih trajnih posljedica.

Uspoređujući to sa infekcijama SARS-CoV-2 virusom koje dovode do teških kliničkih slika COVID-19 čak i kod mladih, zdravih ljudi i koje za sobom mogu ostaviti trajne, višemjesečne simptome i to kod skoro 50% zaraženih, već obične suhe statistike pokazuju apsurdnost pokušaja uspoređivanja tih dvaju pristupa: sve govori da su cjepiva neusporedivo sigurnija. Štoviše, jednako su sigurna i za one koji su prethodno preboljeli COVID-19. Naime, iako jeste opaženo nešto više nuspojava pri cijepljenju osoba koje su već preboljele COVID-19, kod tih ljudi nije zabilježena veća pojavnost ozbiljnih nuspojava na cjepiva nego pri cijepljenju ljudi koje prethodno nisu bili zaraženi.

Binarna kategorizacija na cijepljene i necijepljene

A kada se to uzme u obzir (činjenica da i zdrave osobe, kao i oni koji su preboljeli COVID-19 imaju jednako niske rizike i jednako visoke benefite od cijepljenja), tada je jasno zašto javnozdravstveni pristup kakvoga se prakticira u SAD nosi u sebi i neke logističke prednosti. Korištenjem jasnih i jednostavnih kategorija "cijepljeni" i "necijepljeni", izbjegnut je kompliciran i težak postupak utvrđivanja tko je i kada zaražen.

Od ranih faza pandemije, SAD su se borile - i još uvijek se bore - da uvedu pouzdane, jeftine i široko dostupne testove za SARS-CoV-2. Jer kod nekih ljudi zaraza SARS-CoV-2 virusom nikada nije bila službeno potvrđena testiranjem, a drugi su pretpostavili da su zaraženi nakon što su možda imali neku od mnogih drugih respiratornih infekcija. A – u tome se svi slažu – postojeći testovi na protutijela kojima se utvrđuju dokazi o prošlim, preboljenim infekcijama notorno su nepouzdani i netočni.

Mada protivnici cijepljenja tvrde da masovna cijepljenja nameću i potiču "zle korporacije i pojedinci", prvenstveno radi ogromne zarade pod svaku cijenu, iznad tog upitno dokazivog i još upitnije razumnog argumenta stoji činjenica da su se praktički sva COVID-19-cjepiva dokazala kao iznimno sigurna i cijepljenim ljudima pružaju snažnu, trajnu zaštitu od životno ugrožavajućih kliničkih slika bolesti izazvane virusom koji za manje od dvije godine ubio (čak i po vrlo skeptičnim procjenama) već više od 4.500.000 ljudi u svijetu. U Hrvatskoj je u trenutku objave ovoga teksta od COVID-19 i/ili njegovih komplikacija umrlo preko 8.500 od oko 420.000 oboljelih osoba.

Učinkovitost i varijabilnost preboljenja

Hajdemo se odmah ograditi od toga da smo amerikanofili: javnozdravstveni pristup cijepljenju kakav se prakticira u SAD je jako daleko od idealnog. Štoviše, takva isključiva „ili-ili“ / „cijepljeni-necijepljeni“ bipolarnost može u populaciji izazvati osjećaj institucionalizirane agresije na pojedince i skupine građana, pa sliku o cjepivima u javnosti plasirati u negativnom, lošem svjetlu.

Druga pogreška takvog pristupa je u tome što se statistika učinkovitosti cjepiva procjenjuje usporedbom broja novih slučajeva COVID-19 između dvaju statistički pogrešno formiranih skupina - između „cijepljenih“ i „necijepljenih“. Zašto pogrešno formiranih? Zato što se u skupinu „necijepljenih“ ubrajaju dvije uzajamno različite podskupine: oni koji još nisu cijepljeni ni preboljeli (pa nemaju imunitet protiv SARS-CoV-2) ali i oni koji isu cijepljeni ali su već preboljeli COVID-19, pa stoga imaju određeni imunitet i zato imaju manju vjerojatnost od ponovljenog obolijevanja. Takav način statističkog grupiranja u „necijepljenoj“ skupini ima za posljedicu lošije rezultate u procjeni učinkovitosti cjepiva.

Ipak, čak i pored takvog statistički pogrešnog grupiranja, procjene učinkovitosti cjepiva iznimno su dobre: nedavno istraživanje je pokazalo da se mRNA cjepivo Pfizer-BioNTech tijekom najmanje šest mjeseci drži na stabilnih 90% djelotvornosti u sprječavanju hospitalizacija zbog teške slike COVID-19. Drugo, neovisno istraživanje pokazalo je da mRNA cjepivo Moderna ima 93%-tnu učinkovitost u izbjegavanju hospitalizacija kod ljudi koji nemaju neko od imunokompromitirajućih stanja. Johnson&Johnson cjepivo bilo je 71% učinkovito.

Nepouzdana razina imunoloških odgovora

U redu, recimo da smo shvatili: izračuni učinkovitosti cjepiva obuhvaćaju i ljude koje su prethodno već preboljeli COVID-19, pa zbog toga statistike pokazuju niže postotke učinkovitosti od stvarnih. U tom slučaju nameće se logično pitanje: koliko niže postotke?

To, međutim, nije moguće odrediti s pouzdanom točnošću. Još od prvih početaka pandemije pa sve do najsvježijih rezultata kliničkih studija, istraživači su kontinuirano opažali velike individualne varijacije u imunološkim odgovorima na infekciju SARS-CoV-2 virusom, pri čemu ne postoje ni dosljedna pravila ni logika. Tako se primjerice kod osoba s blažom slikom bolesti nekada opaža slabiji imunološki odgovor (gdje je logično očekivati da je bolest bila slaba jer je imunološki odgovor bio snažan), a nasuprot tome su kod bolesnika s kritično teškom bolešću nekada bili opaženi vrlo snažni imunološki odgovori (koji im, suprotno očekivanjima, uopće nisu pomogli u ublažavanju simptoma).

U jednoj studiji objavljenoj u lipnju prošle godine, istraživači koji su proučavali protutijela na SARS-CoV-2 kod ljudi koji su se oporavili od COVID-19 otkrili su da razlika između najviše i najniže razine protutijela varira za faktor veći od 1.000. Još veću varijabilnost imunoloških odgovora registrirali su kada su proučavali razinu tzv. neutralizirajućih protutijela - onih za koje je poznato da se vežu za virus i sprječavaju ga da inficira stanice. Razine neutralizirajućih protutijela u osoba koje su preboljele COVID varirale su i do 40.000 puta, a skoro 20% ljudi ni nakon preboljenja uopće nije razvilo nikakvu mjerljivu količinu (titar) neutralizirajućih protutijela. To, naravno, znači da skoro 20% ljudi čak i nakon što je preboljelo COVID-19, može ponovo oboljeti; štoviše, može oboljeti s još jačom kliničkom slikom nego prvi puta.

Imunološka specifičnost neutralizirajućih protutijela

Naravno, protutijela nisu jedini čimbenik imunološkog odgovora koji određuje hoće li se osoba inficirati ili ne, te koliko će ozbiljna biti ta infekcija. U toj neizvjesnoj igri između virusnog napada i imunološke obrane uključena je i stanična imunost i nekoliko razina drugih srodnih mehanizama tjelesne obrane od infekcije. Ipak, mjerenje titra protutijela može pružiti sasvim solidan uvid u to koliko je netko zaštićen. Studija objavljena krajem 2020. godine, koja je osam mjeseci pratila titar protutijela kod 12.500 zdravstvenih radnika, pokazala je ono što već sâmo po sebi zvuči logično: što je veća razina protutijela u krvi, manji je rizik od infekcije. A u svibnju ove godine istraživači su dokazali postojanje „izuzetno snažne“ statističke povezanosti između visine titra neutralizirajućih protutijela i zaštite stečene cijepljenjem.

Ukratko, znanost je do sada opetovano i čvrsto argumentirala da cijepljenje pruža stabilniju i sigurniju razinu protutijela (a time i pouzdaniju zaštitu od infekcije) nego prirodno prebolijevanje. No, zašto je tome tako? Temeljna razlika između imunološkog odgovora stvorenog cjepivom i onoga stvorenog prirodnom infekcijom nalazi se u pojmu "imunološka specifičnost". U prirodnoj COVID-19 infekciji, stanice u dišnom traktu budu inficirane cijelim virusima SARS-CoV-2. Reagirajući na tu infekciju, imunološke stanice se na cijelim virusima vezuju na velik broj raznovrsnih vezivnih mjesta, a time se stvara velika raznolikost protutijela koja se vežu na različite dijelove SARS-CoV-2.

Cjepiva, s druge strane, ljudskom imunološkom sustavu ne nude širok izbor ciljeva, nego samo ključni dio SARS-CoV-2: već svima dobro poznati spike-protein, proteinski šiljak kojega virus koristi za ulazak u stanice dišnog trakta. Taj protein je ključna meta neutralizirajućim protutijelima. Nakon cijepljenja, sva protutijela će ciljati na spike protein. Dakle, premda cijepljene osobe imaju znatno užu lepezu protutijela od one kakva se može opaziti u prethodno inficiranih osoba, cijepljenje nam stvara vrlo visoku razinu vrlo precizno naciljanih protutijela. Rezultat cijepljenja nalikuje tome da u maleni cilj ne gađamo skraćenom sačmaricom, nego snajperom s preciznom optikom.

Oprečni (?) rezultati istraživanja

Velika individualna razlika u imunološkim odgovorima nastalim nakon infekcije (od toga da neki bolesnici razviju solidan titar protutijela i dobru zaštitu od ponovne infekcije, pa sve do toga da 20% bolesnika uopće ne stekne imunitet nakon preboljenja COVID-19), razlog je što se u statistikama o tome koliko prethodna infekcija štiti od ponovne javljaju vrlo varijabilni podaci. A baratanje tako varijabilnim podacima dovelo je do vrlo varijabilnih (pa i manipulativnih) pristupa u sprezi javnozdravstvenih službi i politike u različitim državama u svijetu, pa – kako tome i sâmi svjedočimo – i vrlo varijabilnih pristupa unutar jedne države, ovisno o aktualnim političkim trendovima.

Evo i nekoliko primjera!                   

Prvo su u jednoj studiji provedenoj na Klinici Cleveland, objavljenoj u lipnju 2021., istraživači utvrdili da kod 52.238 medicinska djelatnika nema razlike u stopama oboljelih od COVID-19 između zaposlenika koji su bili a) necijepljeni, ali su prethodno bili zaraženi, b) cijepljeni, a prethodno zaraženi, te c) cijepljeni bez prethodne infekcije. Autori su zaključili: "Osobe koje su preboljele infekciju SARS-CoV-2 virusom vjerojatno neće imati koristi od cijepljenja protiv COVID-19".

Međutim, u drugoj studiji koju je u kolovozu objavila krovna epidemiološka organizacija Amerike, Centar za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC), istraživači su analizirali stanje procijepljenosti kod više od 200 stanovnika Kentuckyja koji su prvo 2020. godine bili pozitivni na SARS-CoV-2, a zatim su ponovno bili pozitivni tijekom svibnja i lipnja 2021. Pokazalo se da kod onih koji su prethodno bili zaraženi ali se potom nisu cijepili postoji 2,34 puta veća vjerojatnost da će se ponovno zaraziti nego osobe koje su prethodno bile zaražene, ali su se nakon toga ipak cijepile.

Haj-hoj, tvoj i moj delta soj!

Vremenski okvir te druge studije CDC-a podudara se s porastom prisustva varijante delta koronavirusa u SAD-u, što očito može imati značajnu ulogu u gubitku imunološke zaštite od prethodne infekcije. U francuskoj studiji objavljenoj u srpnju u časopisu Nature, istraživači su ispitali protutijela u 56 necijepljenih osoba koje su se oporavile od infekcije SARS-CoV-2 još prije pojave delta-soja. Šest mjeseci nakon infekcije (a usred novog vala oboljelih uzrokovanog pojavom delta-soja), istraživači su utvrdili da su razine neutralizirajućih protutijela protiv delta-soja 4 do 6 puta niže nego prema soju kojega su te osobe prethodno preboljele.

U drugom dijelu tog istraživanja analizirali su skupinu od 47 ljudi kod kojih je prošlo godinu dana od infekcije SARS-CoV-2 virusom. Od njih 47, još uvijek je bilo 26 necijepljenih, a 21 je primio jednu dozu cjepiva. Necijepljenih 26 osoba imalo je iznimno nisku razinu neutralizirajućih protutijela protiv bilo koje varijante SARS-CoV-2, a osobito protiv delta-soja. Štoviše, mnogi uopće nisu imali mjerljivu razinu neutralizirajućih protutijela protiv delte. Istovremeno, cijepljena skupina je imala visoku razinu neutralizirajućih protutijela sličnu ili iznad razine viđene kod potpuno cijepljenih osoba.

Taj se nalaz dosljedno potvrdio u još nekoliko istraživanja. Studija iz ožujka 2021., koju su proveli istraživači u državi Washington, pokazala je da već samo jedna doza mRNA cjepiva kod ljudi koji se ranije preboljeli COVID-19 podiže razinu neutralizirajućih protutijela protiv svih varijanti SARS-CoV-2 do tisuću puta. I u još nekoliko drugih studija utvrđeno je da doze cjepiva nakon infekcije uzrokuju vrlo visoke skokove razine protutijela. Dapače, neki podaci sugeriraju da su razine protutijela kod onih koji su prvo preboljeli, a potom cijepljeni čak i veće od onih koji su samo cijepljeni.

Zaključak je, čini se, jasan i jednostavan: varijabilni imunološki odgovori na infekciju, niža razina neutralizacije delta-soja i jasan porast zaštitnih protutijela osoba koje su prethodno preboljele COVID-19 nakon cijepljenja vrlo sigurnim i visoko učinkovitim cjepivima, snažni su argumenti u korist cijepljenja preboljelih.

^{Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstova i objavljivanja ilustracija u tiskanom izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih grafika i primijenjenog dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa. Prebolio je COVID-19, potom se cijepio s dvije doze Pfizera, a sada nestrpljivo iščekuje i treću.}