RNA liječi nasljednu bolest – fenilketonuriju

Fentilketonurija je teška nasljedna bolest, koja bi se uskoro mogla liječiti, kao što se COVID-19 može spriječiti, molekulama RNA. No nije riječ o istim molekulama. Ove su malo drugačije.

Nenad Raos subota, 25. rujna 2021. u 06:00

Ima bezbroj slika u kojima kemičar drži tikvicu ili epruvetu u visini očiju i u njoj nešto gleda. A što bi to moglo biti nego stereotipni prikaz znanstvene znatiželje, mislio sam (kao što svatko misli) dok mi znanstveni rad vrlo uglednog povjesničara znanosti nije otvorio oči.Taj je prizor likovni motiv još od srednjeg vijeka, iz doba kada su liječnici znali za samo jednu „laboratorijsku pretragu“ - uroskopiju. Mokraća (urina) se gledala (talog, boja), mirisala te po potrebi kušala. Liječnik ne smije biti gadljiv, to je prva istina, a druga je istina da su mnoge bolesti dobile ime po mokraći, naime po nečemu što u njoj ne bi smjelo uopće biti ili ne bi smjelo previše biti.

Jedna od bolesti koja svoje ime zahvaljuje mokraći je fenilketonurija (PKU), nazvana po tome što se u urinu pacijenta nalaze velike količine ketona, naime fenilpirogrožđane kiseline. Odakle ona u mokraći? Ona, fenilpirogrožđana kiselina nastaje kemijskom modifikacijom (transaminacijom) aminokiseline fenilalanina. Zašto? Očito se nešto u organizmu poremetilo, nešto se dogodilo s metabolizmom fenilalanina.

Danas se vrlo dobro zna što se dogodilo. Nije problem sam fenilalanin, nego njegovo prevođenje, hidroksilacijom fenilne skupine, u drugu aminokiselinu, tirozin. U reakaciji sudjeluje enzim fenilalanin-hidroksilaza (PAH) te njegov kofaktor BH4. I sve je dobro dok je dobro, dok nema genskog poremećaja, dok stanica proizvodi zdrave, aktivne varijante enzima. No ako nastane jedna od tisuću do sada registriranih i tko zna koliko još neregistriranih mutacija, stanica proizvodi molekule PAH slabe aktivnosti. Uslijed toga se fenilalanin presporo prevodi u tirozin, pa se nakuplja u krvi, a njegov razgradni produkt, spomenuta fenilpirogrožđana kiselina izlučuje se u velikim količinama  mokraćom. Jedno od deset tisuća djece rodi se s tom nasljednom bolešću, koja dovodi do oštećenja mozga, a oštećeni mozak do mentalne zaostalosti.

Dijeta s malo fenilalanina ili liječenje kofaktorom (BH4) slabo pomaže, posebice kod težih oblika bolesti u kojima se koncentracija fenilalanina u krvi penje do vrijednosti viših od 900 μmol/L (normalne su vrijednosti manje od 360 μmol/L). No evo nečeg novog, novosti u obliku svima nam poznate, a u posjednje vrijeme vrlo popularne molekule, molekule RNA.

Riječ je o znanstvenom radu nedavno objavljenom u časopisu Science, što ga je napravilo mnogo autora iz svih krajeva svijeta, toliko da ih je teško i prebrojati. Nasuprot dugom popisu autora naslov rada sasvim je kratak: „A noncoding RNA modulator potentiates phenylalanine metabolism in mice“. Dakle, da to prevedemo na koliko-toliko razumljiv jezik, znanstvenici su napravili molekulu RNA koja ubrzava metabolizam fenilalanina, dakle njegovo prevođenje u tirozin. No njihova je RNA „noncoding“, što znači da ne nosi informaciju za sintezu proteina, kao što je nosi njezina mnogo poznatija sestra, glasnička RNA (mRNA).

Riječ je o malo poznatoj vrsti ribonukleinskih kiselina koje se označavaju kao lncRNA (long noncoding RNA). Njihova je funkcija regulacija ekspresije gena i drugih staničnih procesa, pa kad je tako zašto ne bi mogle ragulirati i aktivnost enzima PAH?

Kandidata za taj posao autori su spomenutog rada pronašli u molekuli RNA koja je povezana s rakom jetre kod čovjeka, HULC (hepatocellular carcinoma up-regulated noncoding RNA) koja se razlikuje od slične mišje lncRNA (Pair) u zamjeni položaja dva susjedna nukleotida: AU (Pair) u UA (HULC).  Molekulu HULC su vezali za nosač, N-acetilgalaktozamin (GalNac), kako bi mogla prodrijeti u jetrene stanice – i evo rezultata.

Molekule se u stanici prepoznavaju prema obrascu vodikovih veza i drugih slabih interakcija. Zahvaljujući specifičnom položaju nukleotida A191, molekula HULC mogla se vezati za jedan kraj (N-kraj) molekule PAH i time povećati njezinu sposobnost vezivanja molekule kofaktora (BH4) i supstrata (fenilalanina). Znanstvenici su u velikoj mjeri uspjeli shvatiti što se i zašto se to događa, no bilo bi vrlo komplicirano objasniti, a nije ni bino. Bitno je da su novom terapijom uspjeli sniziti već nakon četiri dana koncentraciju fenilalanina u (mišjoj) krvi od ekstremnih 1.500 na sasvim prihvatljivih 500 μmol/L.

Terapija temeljena na lncRNA ima mnogo prednosti. To je prije svega fleksibilnost, jer se RNA može modificirati na milijarde načina, a lijek je praktički netoksičan, jer je RNA normalan sastojak organizma. Problem je jedino što RNA u stanici ne živi dugo, tek desetak minuta jer je ubrzo razgrade enzimi. No i za to ima lijeka. Dovoljno je kemijski modificirati neke dijelove molekule – da je enzimi teže prepoznaju.

Nenad Raos je kemičar, doktor prirodnih znanosti i znanstveni savjetnik u trajnome zvanju, sada u mirovini. Autor je i koautor više od stotinu znanstvenih i stručnih radova iz područja bioanorganske i teorijske kemije, molekularnog modeliranja te povijesti kemije i komunikacijskih vještina u znanosti. Još od studentskih dana bavi se popularizacijom znanosti. Sada piše za Čovjek i svemir te, naravno, Bug online. Sedam je godina bio glavni i tehnički urednik časopisa Priroda, a danas je urednik rubrike Kemija u nastavi u časopisu Kemija u industriji. Koautor je dva sveučilišna udžbenika i autor 13 znanstveno-popularnih knjiga. Nagrađen je Državnom godišnjom nagradom za promidžbu i popularizaciju znanosti 2003. godine.    



Multiroom Hi-Res WiFI zvučnik

DENON Home 250

Internet radio, Heos, Alexa, Airplay 2, Bluetooth

3379 kn Kupi

Gramofon sa predpojačalom

DENON DP-300F black

Masivna baza za smanjenje vibracije, aluminijska izrada, MM zvučnica

2199 kn 2990 kn Kupi