Istraživači s američkih Sveučilišta Sanford i Duke dizajnirali su sintetsku molekulu koja kod miševa selektivno smanjuje fiziološki osjećaj nagrade kod primjene sredstava ovisnosti, što je temelj za novu klasu lijekova koja bi mogla biti specifičnija i imati manje nuspojava od do sada korištenih lijekova za odvikavanje.U miševa koji su laboratorijski tretirani kokainom ili metamfetaminom, nova molekula smiruje hiperaktivnost uzrokovanu tim stimulansima i istovremeno blokira pojavu metaboličkih promjena u corpus striatumu, moždanom centru za nagrade.

Vratari i glasnici na ulazu u tjelesne stanice

Kod miševa kojima je bilo dopušteno da samostalno uzimaju kokain, tretman novom molekulom je u usporedbi s kontrolnom skupinom produžio vremenske razmake između dvije svojevoljne uporabe droga za 20 do 60 minuta, te je smanjilo dozu konzumirane droge za više od 80%. Molekula, za sada nazvana radnim imenom SBI-553, aktivira kemijske receptore vezane za protein G (GPCR, G-protein coupled receptors).

GPCR receptori su istovremeno i „vratari“ i „glasnici“ većine stanica u tijelu: oni određuju koje molekule se smiju vezati na stanicu, a potom signale o vezivanju šalju kroz membranu u stanicu. Otkriće i opis djelovanja GPCR-a jedno je od ključnih otkrića u biokemiji, za kojega su B. Kobilka i R. Lefkowitz 2012. godine dobili Nobelovu nagradu iz kemije.

Signali koje GPCR prenose mogu biti izazvani nevjerojatno raznolikim rasponom podražaja: od svjetlosti (fotona), preko mikroelektričnih impulsa, neurotransmitera, pa sve do molekula poput alkaloida, hormona i lijekova. GPCR služe kao receptori i prenose signale u skoro svakom važnom fiziološkom procesu - od nebrojenih interakcija imunološkog sustava, preko osjeta okusa i mirisa, sve do adrenalinske reakcije 'borbe ili bijega'. Također su izuzetno važni u medicini, jer su vezivno mjesto za više od trećine svih lijekova uopće. Spojevi koje proizvodi naš organizam a koji se vežu na GPCR uključuju adrenalin, upalne medijatore (interleukine, prostaglandine), dopamin, somatostatin, adenozin... A lijekovi i opojna sredstva koja se vežu na GPCR uključuju kofein, teobromin, morfij, heroin, kokain, amfetamine, histamin...

Manje kokaina, manje ovisnosti, manje nuspojava

Kada se neka molekula veže na GPCR i aktivira ga, on taj signal šalje u stanicu interakcijom s dva unutarstanična proteina: G-proteinom i beta-arestinom. Većina molekula koje djeluju putem vezivanja na GPCR su neselektivne: aktiviraju oba navedena proteina. Međutim, takvo istovremeno aktiviranje G-proteina i beta-arestina može proizvesti različite učinke, koji se često očituju kao dramatične nuspojave. Zato proizvođači lijekova pokušavaju dizajnirati spojeve koji selektivno aktiviraju ili jedan ili drugi protein, jer takvi lijekovi imaju potencijal biti sigurniji i imati manje nuspojava od neselektivnih.

Istraživači koji proučavaju stanične biokemijske mehanizme vezane uz uporabu sredstava ovisnosti desetljećima pokušavaju sintetizirati lijekove koji bi bili sposobni umanjiti opojno djelovanje i osjećaj zadovoljstva (nagrade) pri uzimanju npr. opijata, kokaina ili metamfetamina. Znanstveni timovi Sveučilišta Sanford i Duke usmjerili su se na proučavanje specifičnog GPCR-receptora nazvanog neurotenzinski receptor 1 (NTSR1). U sklopu tog istraživanja analizirano preko 400.000 molekula kako bi se utvrdilo može li neka od njih vezivanjem na NTSR1 potaknuti selektivni odgovor na beta-arestin bez istovremene stimulacije G-proteina.

Naposlijetku su otkrili malu molekulu koja se vezuje na prethodno nepoznatom mjestu na NTSR1. Ta je molekula postala začetnik nove klase selektivnih lijekova dobre učinkovitosti, a bez izlaganja neželjenim nuspojavama. Nazvali su je SBI-553. Ona, kako je već rečeno, smanjuje količinu kokaina koju konzumirani miševi-ovisnici, istovremeno otklanjajući inače snažne simptome odvikavanja i to bez uzrokovanja uobičajenih nuspojava poput smanjenog krvnog tlaka, niže tjelesne temperature i problema povezanih s motoričkom koordinacijom.

Selektivnost kao nikada prije

U radu objavljenom u online-časopisu Cell opisano je kako molekula SBI-553 djeluje vezivanjem na prethodno nepoznatom mjestu na NTSR1 i selektivno aktivira beta-arestin bez aktiviranja G proteina. „Ovakvu vrstu selektivne aktivnosti nismo vidjeli nikada prije“, objašnjava prof. Lawrence Barak, jedan od koautora istraživanja koji desetljećima proučava GPCR-ove i koji je pokrenuo istraživački program NTSR1 / SBI-553.

"Naši nalazi sugeriraju da selektivna aktivacija beta-arestina djelovanjem molekule SBI-553 na receptor NTSR1 ima pozitivan učinak protiv simptoma ovisnosti, ali ne i neželjene učinke na krvni tlak, tjelesnu temperaturu ili koordinaciju“, rekla je dr. Lauren Slosky, voditeljica farmakološkog dijela istraživanja. „Budući da je NTSR1 pravi prototip receptora iz klase GPCR, molekula SBI-553 nam je otvorila vrata prema novim područjima istraživanja u kojima možemo nastaviti potragu za drugim takvim receptorima.“

Na temelju rezultata postignutih u ovom istraživanju selektivne modulacije receptora NTSR1, isti tim znanstvenika je upravo dobio novih 3,6 milijuna dolara državne potpore za nastavak kliničkih ispitivanja SBI-553 i procjenu njegovih učinaka na ponašanje povezano s ovisnošću o opijatima. U planu su proširivanja pokusa na mišjim laboratorijskim modelima, a u slučaju daljnjih pozitivnih rezultata započet će i kontrolirana klinička ispitivanja na ljudima.

^{Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Od posla se opušta antistresnim aktivnostima: od pisanja svojevremeno popularnih tekstova i ilustracija u tiskanom izdanju časopisa BUG, crtkanja grafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim trivijama, sve do kuhanja upitno pitkih craft-piva i posve probavljivih jela, te sviranja slabo probavljivog bluesa.}